血小板分布宽度（PDW），代表血小板大小的异质性，可以预测多种人群的不良预后。然而，尚未有研究评估PDW与血清白蛋白比值（PAR）在任何疾病人群中的作用，也尚不清楚PAR是否可作为高血压患者的预后标志物。本研究采用福岛队列研究中1,578名高血压患者的纵向数据，回顾性分析了PAR与不良结局之间的关系。参与者根据基线PAR分为三组。主要终点为肾脏事件，定义为估算肾小球滤过率（eGFR）较基线下降50%及需要肾替代治疗的终末期肾病。在中位随访5.4年期间，146名患者发生了肾脏事件。Kaplan-Meier曲线分析显示，较高PAR组（第三组）的肾脏事件发生率显著增加。与最低PAR组相比，最高PAR组的肾脏事件风险显著更高（调整后的风险比3.74，95%置信区间1.65-8.48）。类似的关系还出现在全因死亡和心血管事件的风险中。PAR对肾脏事件的预测价值优于单独使用PDW。PDW和PAR的曲线下面积分别为0.61（95%置信区间0.56-0.66）和0.77（95%置信区间0.74-0.81）（P<0.001）。PAR可能是该人群中不良结局的有用预测指标。
引言
高血压通过血管内皮功能障碍和炎症因子的持续激活导致动脉粥样硬化，是脑血管和心血管疾病进展的重要原因，同时也影响生活质量并带来不良预后。慢性高血压不仅促进这些动脉粥样硬化性疾病的发展，还加速肾病进展，并成为肾衰竭的主要原因之一。
肾衰竭患者数量的增加是一个全球公共卫生问题，其中日本是肾衰竭发病率最高的国家之一。关于肾衰竭的原因，在2023年日本新增慢性透析患者中，糖尿病肾病（38.3%）是最常见的原因，但其比例近年来有所下降。相比之下，由高血压性肾病（19.3%）引起的肾衰竭比例稳步上升。因此，早期风险分层和强化管理高血压患者对于预防肾病进展和减少新增透析患者数量尤为重要，特别是在日本。
血小板分布宽度（PDW）定义为血小板大小分布曲线总高度20%处的分布宽度（单位为飞升，fL），是反映血小板大小异质性的指标之一，也是血小板活性的标志物。据报道，较高的PDW水平与动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病和全身性炎症相关。最近几项研究表明，PDW在心力衰竭、心肌梗死、肺血栓栓塞、深静脉血栓形成和肺动脉高压患者中具有预后价值，包括心血管事件、全因死亡率和心血管死亡率。PDW还与癌症患者、重症监护病房危重患者、内科住院患者以及普通人群的死亡率相关。最近的一些研究显示，较高的PDW与慢性血液透析和腹膜透析患者的肾衰竭患者的不良心血管事件和死亡率相关，而在非透析慢性肾病（CKD）患者中，PDW则与较低的心血管事件风险相关。然而，尚未有关于PDW与接受治疗的高血压患者不良结局之间相互作用的研究。
相比之下，红细胞分布宽度（RDW），反映红细胞体积异质性的标志物，已被广泛报道与各种疾病人群的不良预后相关。最近，RDW与血清白蛋白比值（RAR）作为一种结合RDW和血清白蛋白的综合指数，已被确定为各种条件下不良临床结局的潜在标志物。我们最近的报告表明，RAR的区分能力优于单独的RDW，特别是在肾预后方面。尽管尚未在任何疾病人群中验证，PAR也可能是一种比单独使用PDW更能预测不良肾脏事件的标志物。
因此，我们首先假设较高的PDW与肾病进展相关，并旨在评估在标准护理下接受治疗的高血压患者中，与单独使用PDW相比，使用PAR时对肾脏事件的预后价值是否有所改善，利用福岛队列研究的纵向数据进行研究。
材料与方法
研究人群
福岛队列研究是一项前瞻性调查，研究对象为福岛医科大学医院肾病科或糖尿病科专家门诊的患者，探讨临床特征与不良结局（如肾事件、肾衰竭、心血管事件和死亡）之间的关系。队列中包括具有一种或多种心血管危险因素的患者，如CKD、高血压、糖尿病和血脂异常。此队列的详细信息已在其他地方描述过。2012年6月至2014年7月期间，共招募了2,724名参与者。在本研究中，纳入了估算肾小球滤过率（eGFR）≥15 mL/min/1.73 m²的高血压患者进行调查。排除了年龄小于18岁且缺少血清肌酐、PDW和血清白蛋白数据的患者。该研究已在大学医院医学信息网络临床试验注册中心（UMIN-CTR）注册，研究编号为UMIN000040848。研究方案得到了福岛医科大学伦理委员会的批准（批准号2001），并按照《赫尔辛基宣言》进行。所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。
数据收集
从患者的医疗记录中获取有关人口统计学、合并症、药物和基线血液检查结果的临床信息。血压由训练有素的工作人员使用标准血压计或自动设备以坐姿测量。蛋白尿被定义为试纸检测结果≥1+。血清肌酐通过酶测定法测量，并使用专门为日本人设计的估算公式计算eGFR。血清白蛋白、血红蛋白、血小板、PDW和低密度脂蛋白胆固醇水平根据本机构临床实验室的自动化标准化技术测量。高血压定义如下：(1) 收缩压≥140 mmHg；或 (2) 舒张压≥90 mmHg；或 (3) 使用抗高血压药物。糖尿病定义如下：(1) 空腹血糖浓度≥126 mg/dL；或 (2) 血红蛋白A1c值（国家糖化血红蛋白标准化计划）≥6.5%；或 (3) 使用胰岛素或口服降糖药。
暴露与结果
本研究的主要暴露变量是通过以下公式在基线时计算的PAR：PAR = PDW (%)/血清白蛋白 (g/dL)。患者根据基线PAR分为三组。本研究的主要终点是肾脏事件，定义为eGFR较基线下降50%和需要肾替代治疗的肾衰竭的组合。次要终点是全因死亡和心血管事件，包括致命或非致命心肌梗死、心绞痛、猝死、充血性或急性心力衰竭、心律失常、脑血管疾病、慢性动脉硬化闭塞症和主动脉疾病。肾替代治疗和心血管事件的信息由主治医生从医疗记录中获取。根据日本高血压学会高血压管理指南，所有参与者均接受了标准的高血压治疗。
统计分析
研究患者基线特征以百分比表示分类数据，连续变量以中位数和四分位距表示。使用Kruskal-Wallis检验和单因素方差分析比较中位数，并使用Tukey检验评估比例差异。使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较PDW和PAR三组患者的无事件生存率。使用多变量Cox比例风险模型调整混杂因素，进行生存分析以检查基线PDW和PAR三分位数与肾脏事件、全因死亡和心血管事件之间的关联。除了原始分析外，还创建了三个多变量模型来调整协变量。模型1包括年龄和性别，模型2在模型1协变量的基础上加调吸烟史、心血管病史、糖尿病、体重指数、收缩压、舒张压和eGFR。模型3在模型2协变量的基础上进一步调整血红蛋白、血小板、LDL-胆固醇、蛋白尿、使用ACE抑制剂或ARBs以及使用抗血小板药物。模型结果以风险比（HRs）、95%置信区间（CIs）和基于Wald卡方统计量的P值表示。为了敏感性分析，使用四个节点（第5、35、65和95百分位）的限制三次样条函数估计PDW和PAR与肾脏事件、全因死亡和心血管事件的关系。使用DeLong检验检查受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）值，以比较PDW和PAR的预测值。使用Harrell's C统计量评估PDW和PAR的预测值。此外，在上述Cox回归分析中，当将PAR添加到多变量模型3时，评估其对肾脏事件的增量预测值。进一步进行亚组分析，评估PDW和PAR三分位数与按年龄（<65岁和≥65岁）、性别分布、糖尿病、eGFR水平（≥45 mL/min/1.73 m²和<45 mL/min/1.73 m²）和蛋白尿分层的肾脏事件、全因死亡和心血管事件的关系。所有统计分析均使用SPSS软件（版本29；IBM公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国）和STATA MP，版本15.1（Stata公司，学院站，德克萨斯州，美国）进行。显著性差异定义为P < 0.05。
结果
患者特征
图1显示了本研究参与者的流程图，福岛队列研究中2,724名受试者中有1,578名被纳入本分析。表1显示了按PDW三分位数划分的基线特征。中位年龄为64.5岁，54.3%为男性，中位eGFR为62.9 mL/min/1.73 m²，中位PDW为16.7%。最高PDW三分位数（第三组）的参与者年龄更大，更有可能有吸烟史、心血管病史、糖尿病、蛋白尿、使用抗血小板药物和抗凝药物。与较低PDW三分位数的参与者相比，这些参与者的舒张压、eGFR、血清白蛋白、血红蛋白和血小板计数较低。按PAR划分的基线特征见表2。除上述结果外，最高PAR三分位数的参与者体重指数和低密度脂蛋白胆固醇低于较低PAR三分位数的参与者。在基线时，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂尚未在日本获批或用于临床，因此没有参与者正在接受此类药物。
图1
本研究参与者的流程图。eGFR，估算肾小球滤过率；PDW，血小板分布宽度。
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表1 按PDW三分位数划分的患者基线特征。
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表2 按PAR三分位数划分的患者基线特征。
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肾脏事件
在中位观察期为5.4年的过程中，1,578名患者中有146名发生了肾脏事件。分别在PDW和PAR较高的三分位数组中观察到显著更高的肾脏事件发生率（P < 0.001，图2）。与最低PDW三分位数（第一组，作为参考值）相比，最高三分位数（第三组）的参与者在未经调整的Cox回归分析中显示出显著更高的肾脏事件风险。在多变量模型中调整后，这些关联仍然显著（表3）。当PDW水平被视为连续变量时，PDW水平每增加1个单位，肾脏事件风险增加57%（95%置信区间1.18-2.10）（模型3）。在PAR和肾脏事件之间也观察到类似的结果。PAR水平每增加1个单位，肾脏事件风险增加87%（95%置信区间1.52-2.29）（模型3）。限制性立方样条曲线显示，PDW和PAR的增加与更高的肾脏事件风险相关（图3）。在ROC曲线分析中，PAR对肾脏事件的预测价值优于PDW（图4）。PDW和PAR的AUC分别为0.61（95%置信区间0.56-0.66）和0.77（95%置信区间0.74-0.81），（P < 0.001）。使用Harrell's C统计量也调查了PDW和PAR的预测价值，观察到类似的结果。PDW和PAR的C统计量分别为0.63（95%置信区间0.58-0.68）和0.80（95%置信区间0.76-0.84），（P < 0.001，表4）。在Cox回归分析中，当将PAR添加到模型3时，评估了对肾脏事件的增量预测价值。模型3和模型3加PAR的C统计量分别为0.85（95%置信区间0.81-0.89）和0.87（95%置信区间0.84-0.91），（P = 0.011，表4）。
图2
按基线PDW（a）和PAR（b）三分位数划分的高血压患者肾脏事件发生率的Kaplan-Meier曲线。PDW，血小板分布宽度；PAR，PDW与白蛋白比率。
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图3
评估PDW（a）和PAR（b）与肾脏事件关系的分布和模型调整限制性立方样条。实线表示调整后的风险比估计值，虚线表示95%置信区间。模型调整了年龄、性别、吸烟史、心血管病史、糖尿病、体重指数、收缩压、舒张压、eGFR、血红蛋白、血小板、低密度脂蛋白胆固醇、蛋白尿、使用ACE抑制剂或ARB、以及使用抗血小板药物。PDW，血小板分布宽度；PAR，PDW与白蛋白比率；eGFR，估算肾小球滤过率；LDL，低密度脂蛋白；ACE，血管紧张素转换酶；ARB，血管紧张素II受体拮抗剂。
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表3 PDW和PAR比率与肾脏事件相关的风险比和95%置信区间。
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表4 使用Harrell's C统计量比较肾脏事件预测值。
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图4
比较PDW和PAR在预测高血压患者肾脏事件方面的ROC曲线。PAR的AUC显著高于PDW的AUC（P < 0.001）。PDW，血小板分布宽度；PAR，PDW与白蛋白比率；AUC，曲线下面积；CI，置信区间；ROC，受试者工作特性。
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亚组分析
进行了亚组分析以评估血小板分布宽度（PDW）和血小板与白蛋白比率（PAR）与肾脏事件的关系。这些分析显示，基线协变量（包括年龄（<65和≥65岁）、性别、糖尿病、估算肾小球滤过率（eGFR ≥45和<45 mL/min/1.73 m²）、血清白蛋白水平（<4.0和≥4.0 g/dL）和蛋白尿）对效果修饰没有显著影响（表5和表6）。PDW或PAR与这些协变量之间的交互项在统计上不显著。虽然较高的PDW仅在血清白蛋白<4.0 g/dL和无蛋白尿的参与者中与肾脏事件显著相关（表5），但在所有亚组中，较高的PAR始终与肾脏事件风险增加相关（表6）。
全因死亡和心血管事件
在观察期内，1,578名患者中有116人死亡，169人经历了心血管事件。在Kaplan-Meier分析中，PDW和PAR较高三分位数组的全因死亡和心血管事件发生率显著更高（P < 0.001，补充图S1，S2）。与最低PDW三分位数（第一组，作为参考值）相比，最高三分位数（第三组）的参与者显示出显著且独立的全因死亡高风险（补充表S1）。在PAR和全因死亡之间也观察到类似的结果。关于心血管事件，在多变量Cox回归分析中，较高的PAR与心血管事件风险显著相关。虽然较高的PDW在单变量模型中与心血管事件风险相关，但在多变量模型中这种显著关联减弱并消失（补充表S2）。限制性立方样条曲线显示，PDW和PAR的增加与全因死亡和心血管事件的更高风险相关（补充图S3，S4）。在ROC曲线分析中，PAR对全因死亡（P = 0.066）和心血管事件（P = 0.152）的预测值并不优于PDW（补充图S5）。根据Harrell's C统计量，PAR对全因死亡率的预测值优于PDW，但对心血管事件则不然。全因死亡率的C统计量分别为PDW 0.63（95%置信区间0.57-0.68）和PAR 0.69（95%置信区间0.65-0.74）（P = 0.040）。对于心血管事件，C统计量分别为PDW 0.62（95%置信区间0.58-0.67）和PAR 0.66（95%置信区间0.61-0.70）（P = 0.186）。
表5 PDW水平与肾脏事件关系的亚组分析。
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表6 PAR水平与肾脏事件关系的亚组分析。
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讨论
在这项回顾性队列研究中，PAR，一个结合PDW和血清白蛋白的综合指数，被评估以确定其对高血压患者临床不良结局的独立影响，这在以往的研究中尚未得到充分探讨。较高的PAR水平被发现与不良临床结局（包括全因死亡率、心血管事件和在接收基于日本高血压学会指南的标准治疗的日本高血压患者中定义为eGFR较基线下降50%和需要肾替代治疗的肾衰竭）的风险显著且独立相关。此外，PAR在这一人群中对肾脏事件的预后价值优于单独使用PDW。亚组分析还显示，PAR在各种患者亚组中对肾病进展具有显著影响，并被确定为高血压护理中临床风险管理的有用和可靠标记。
血小板在血液凝固、炎症和免疫反应的过程中起着关键作用。血小板活化是止血过程中的重要反应，因为它有助于防止过度出血，但也可能通过动脉血栓形成促进动脉粥样硬化疾病的进展。PDW是血小板指数之一，被认为是血小板活性的标志物，增加的PDW反映了血小板活化。不同条件下的各种临床研究已经报告了较高的PDW水平与不良预后之间的关联。据报道，较高的PDW与心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肺栓塞、深静脉血栓形成、癌症、重症监护病房危重患者、内科住院患者以及普通人群中的死亡率和/或心血管事件风险相关。关于肾病人群，先前的研究报告了不一致的结果。Ruiyan等人发现在慢性血液透析患者中，增加的PDW水平与全因死亡率和心血管死亡率的较高风险显著相关。在腹膜透析患者中，增加的PDW水平与心血管事件的较高风险以及全因死亡率和心血管死亡率相关。然而，Peng等人报告称，PDW水平对新发腹膜透析患者的心血管死亡风险没有显著影响。在最近一项涉及非透析依赖性CKD患者的研究中，PDW水平显示出与心血管事件风险较低的边际但显著关联（调整后的HR 0.936，95% CI 0.878–0.998，P = 0.044）。这些差异可能源于较高PDW（反映血小板活化）对疾病进展的影响在不同人群中的差异。尽管之前的一份报告表明，高血压患者的PDW高于非高血压患者，但在接受治疗的高血压患者中，PDW水平与不良结局之间的关联尚未得到研究。因此，本研究首次证实，在大量高血压患者队列中，升高PAR和PDW对肾病进展、全因死亡率和心血管事件具有显著且独立的影响。
本研究还表明，使用PAR比单独使用PDW显著提高了对肾事件的预后价值。尽管PAR与包括肾病进展在内的不良结局相关的精确机制尚不清楚，但可以考虑一些潜在机制，包括炎症反应、营养不良和内皮功能障碍，而不仅仅是血栓形成。慢性炎症，其中较高的血小板活性起到贡献作用，据报道与PDW升高相关，并导致血管平滑肌细胞过度增殖和内皮功能障碍，这可能增加包括肾脏在内的器官损伤风险。血清白蛋白降低被认为是反映较低营养状态和较高炎症状态的重要标志物，据报道与CKD患者较差的肾预后风险较高相关。因此，目前的研究结果表明，PAR同时反映了包括血小板活性、炎症、营养不良和内皮功能障碍在内的各种状况，可能是接受治疗的高血压患者更好的肾预后标志物。
本研究的优势在于使用了大规模人群数据库进行标准高血压治疗，并应用了适当的统计方法以确保结果的可靠性。然而，应该注意到本研究的一些局限性。首先，由于观察性研究的性质，所观察到的关联可能无法建立PDW或PAR与肾事件、全因死亡率或心血管事件之间的因果关系。其次，本研究仅在基线时测量了PDW和PAR，未评估随访期间的变化。PDW或PAR的单一评估可能导致该人群的潜在误分类。第三，心血管疾病和透析结果直接从电子医疗记录中获得，没有正式裁定。这种方法可能会引入一定程度的误分类或结果判定的变异性，我们承认这是研究的一个局限性，因为它可能影响我们结果的准确性。第四，本研究缺乏肾病进展病因的详细信息，也没有血尿程度的数据。在解释PAR升高与该人群中肾事件关联时应考虑这些局限性，因为它们可能影响对潜在原因和机制的理解。
总之，这项分析提供了纵向证据，证明PAR以及PDW与接受标准治疗的高血压患者不良临床结局之间的关联。目前的研究结果还表明，PAR对肾脏结局的预后价值优于单独使用PDW。PAR可以通过常规实验室测试中的PDW和血清白蛋白轻松计算，可作为临床高血压管理中风险分层的有价值标志物。
(全文结束)
