人工智能驱动的方法正越来越多地直接捕捉复杂的人类疾病生物学，而无需使用可能带来干扰的动物模型。[ignatiev / Getty Images]
美国食品药品监督管理局（FDA）最近决定减少某些强制性动物实验要求，标志着药物开发政策的一个重要转折点。这一转变鼓励采用新型方法（NAMs）进行临床前测试，并表明监管机构和科学界对类器官、计算模型和其他非动物平台等替代方法的信心不断增强。值得注意的是，欧洲药品管理局（EMA）、美国环境保护署（EPA）、美国国立卫生研究院（NIH）以及制药行业也表达了类似的目标。这一决定将2022年《FDA现代化法案2.0》的方向进一步推向实践。虽然这一举措标志着不再完全依赖动物模型，但明确其当前适用范围和长期影响仍至关重要。
一些利益相关者——尤其是那些依赖传统体内实验的合同研究组织（CROs）——可能会对这一变化的影响表示担忧。然而，现实情况更为复杂：小鼠模型和其他动物研究并未被完全摒弃，而是在一个更具灵活性的监管框架中被重新定义。在继续创新传统疗效模型的同时，战略性投资NAMs对于在不断变化的环境中保持科学严谨性至关重要。
动物模型的演变角色
尽管FDA修订的指令广泛涉及“动物研究”，但其最直接的影响主要体现在大型动物（如狗和非人灵长类动物）的毒性测试上。相比之下，用于疗效测试的啮齿动物模型——特别是在肿瘤学和免疫学领域——仍然是阐明作用机制、药代动力学和早期安全性信号的关键工具。生物制剂，包括单克隆抗体，仍然高度依赖这些模型来获得当前替代方法尚无法完全复制的转化见解。短期内对小型动物疗效模型的需求预计仍将稳定，这向利益相关者表明这些工具并未被淘汰，但仅限于没有替代方案的情况。随着对人类特异性生物制剂、人类特异性病毒感染和罕见遗传疾病研究的兴趣日益增长，传统动物研究正逐渐失去优势。
随着监管重点日益强调减少动物使用，CROs将可能面临对人类相关平台（如微生理系统（MPS）、类器官和计算机模型）日益增长的需求。已经在NAMs方面进行投资的组织将享有竞争优势，而其他组织可能需要迅速转型，以建立这些新兴领域的相关能力。随着验证工作的推进，CROs预计将从服务提供者转变为创新型转化工具的共同开发者，从而推动更安全、更快的肿瘤药物开发。
NAMs的推动力
这一不断变化的监管环境正在推动NAMs的发展，特别是在非动物毒性测试方面。基于类器官的检测方法和计算机方法正日益被视为科学可信、与人类相关的重要工具，支持“3R原则”——替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement），使临床前策略更加灵活和有针对性。从长远来看，预计申办方将采用结合NAMs和传统模型的混合测试方法，以满足不断变化的科学和监管需求。
要获得FDA更广泛的接受，NAMs必须展示出科学严谨性、预测有效性以及与人类生物学的相关性——尤其是在肿瘤学等复杂领域。监管机构日益重视机制性见解、基于性能的验证和透明度，而非仅仅遵循固定协议。令人鼓舞的是，FDA已经在某些特定情境下接受了基于NAM的方法，例如减少了单克隆抗体的慢性毒性测试。该机构还鼓励早期与开发者的互动，并支持整合测试策略、计算毒理学以及标准化实践（如良好体外方法规范（GIVIMP）），所有这些都表明监管机构对经过充分验证的替代方法日益开放。这给欧洲逐步淘汰动物测试的路线图带来了相当大的压力：美国虽然只占世界人口的4%，但却占据全球药品市场53%和新药市场67%的份额。
类器官与人工智能创新
毒理学研究——特别是那些关注急性与重复剂量毒性、免疫原性和发育神经毒性的研究——是最适合减少动物使用策略的领域，因为许多终点可以有效地在体外建模。药代动力学和药效学（PK/PD）分析也受益于先进工具，如器官芯片系统和人工智能驱动的外推模型。尽管由于生物变异性，疗效研究仍较为复杂，但诸如肿瘤芯片系统和患者来源类器官等创新平台——尤其是在与多组学和生物信息学整合时——正成为传统动物模型的有希望的补充，甚至潜在替代方案。
类器官和体外系统在传统体外检测和体内模型之间架起了关键桥梁，提供生理相关的、往往是患者特异性的洞察——尤其是在肿瘤学领域。当与人工智能驱动的模拟相结合——包括预测毒理学、数字孪生和虚拟临床试验——这些平台使研究人员能够以更高的可扩展性和可重复性建模复杂的生物过程。人工智能还能够整合包括基因组学、成像和功能检测在内的多样化数据源，生成稳健、与人类相关性高的预测。总体而言，这些创新具有显著减少甚至替代动物使用的潜力，而不影响转化效果。
科学灵活性
通过整合类器官平台、患者来源异种移植（PDX）和计算机模型等先进技术，CROs可以设计出更高效、更贴近人类、更科学严谨的临床前研究。这些非动物系统并非旨在完全取代动物模型，而是通过高分辨率的疗效、安全性和药物反应洞察来加强早期决策。我们此前将这种整合方法称为“in vivitrosi”，即这些证据流的综合使用。当与传统方法结合时，NAMs可减少重复性工作，提高可转化性，并可能加速监管审批时间。
随着监管期望的演变，适应能力将变得至关重要。一种平台无关的方法——结合传统和创新工具——可确保每项研究都能达到最高的科学诚信和监管相关性标准。行业提供可预测、可重复科学的能力将定义未来药物开发的方向。那些在保持科学严谨性的同时拥抱创新的组织，将在塑造现代、道德且高效的临床前研究生态系统中处于领先地位。
参考文献
- Edwards M, Blanquie O, 和 Ehmann F. Insights into new approach methodology innovation: An EMA perspective. Nature Reviews Drug Discovery. 2025年3月24日.
- Dinan S. Zeldin to pursue new ban on animal testing at EPA. The Washington Times. 2025年4月10日.
- 美国国立卫生研究院（NIH）. NIH to prioritize human-based research technologies. 2025年4月29日.
- Beilmann M 等. Applications of new approach methodologies for nonclinical safety assessment of drug candidates. Nature Reviews Drug Discovery. 2025年5月2日.
- Zushin P-J., Mukherjee S., 和 Wu J. FDA Modernization Act 2.0: transitioning beyond animal models with human cells, organoids, and AI/ML-based approaches. Journal of Clinical Investigation 2025, 133(21): e175824.
- Hartung T. The Turning Point: April 2025 Marks Historic Shift in US Animal Testing Policy, 即将出版.
- Hansell L 和 Hartung T. Roadmap to Reduce Animal Testing – The EU Talks, the US Acts! Frontiers Policy Lab 2025.
- Caloni F, De Angelis I 和 Hartung T. 用整合测试与评估方法（IATA）替代动物测试：呼唤“in vivitrosi”。Archives of Toxicology 2022, 96:1935-1950. doi: 10.1007/s00204-022-03299-x.
Thomas Hartung, MD, PhD 是约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）替代动物测试中心（CAAT）主任，并担任Doerenkamp-Zbinden证据基础毒理学讲席教授，自2009年起担任该学院教职。Hartung 同时是 Crown Bioscience 科学顾问委员会成员。
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