乳腺癌治疗领域最近经历了一次重大突破，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Veppanu（vepdegestrant）。此次批准专门针对雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者的疾病在至少接受一线内分泌治疗后已进展。
Veppanu代表了一个科学里程碑，成为首个获得FDA批准的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。为了了解这种新疗法的影响，《CURE》采访了Memorial Sloan Kettering癌症中心的领先肿瘤学家Komal Jhaveri博士，她是关键临床试验的研究者。
解释作用机制
多年来，患者一直接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等抑制剂或阻断剂的治疗。然而，Veppanu通过称为蛋白酶体降解的过程发挥作用。
"我们正在讨论另一种新型内分泌药物，我认为令人兴奋的部分是我们正在尝试找出如何最优化地靶向雌激素受体，"Jhaveri在采访中解释道。"这种新型内分泌药物的独特之处在于，它是一种同类首创的PROTAC或蛋白水解靶向嵌合体，不仅结合并靶向雌激素受体，还尝试与U3连接酶结合，共同导致雌激素受体本身的蛋白酶体降解。"
本质上，Veppanu不是仅仅阻断受体，而是在细胞内标记受体以便其被破坏。这对于ESR1突变的患者尤为关键，因为这些患者的肿瘤已经学会在雌激素被传统疗法抑制时仍能生长。
数据：ESR1突变的飞跃
FDA的决定基于VERITAC-2试验，这是一项涉及624名患者的随机、开放标签研究。结果显示，在270名ESR1突变患者的亚组中表现显著。在这个亚组中，Veppanu显示中位无进展生存期（PFS）为五个月，而接受标准治疗Faslodex（氟维司群）的患者为2.1个月。PFS是指患者在没有疾病扩散或恶化的情况下存活的时间。
尽管在突变人群中获得了这些收益，但在总体研究人群中，Veppanu的中位PFS为3.8个月，而氟维司群为3.6个月，收益不太明显。Jhaveri指出，这反映了该疾病的复杂生物学特性。
"我认为情况并不那么直接，因为首先，这是一种异质性疾病，ER阳性疾病并不是那么简单直接的，其次，在CDK4/6抑制剂后的环境中，异质性变得更加明显，"她说。
管理治疗和副作用
对于转向这种每日口服药物的患者，安全性是主要关注点。推荐剂量是每天随餐服用200毫克。虽然临床数据显示常见副作用包括疲劳、肌肉骨骼疼痛和恶心，但Jhaveri强调这些通常可以在家中管理。
"我可以告诉你的最令人放心的事情是，是的，我们可能会考虑一些疲劳、恶心和肌肉骨骼疼痛，但主要是低级别，"Jhaveri说。"高级别毒性的事件非常少。[我们]非常放心并高兴地看到主要是可以良好管理的低级别毒性。停药率反映了这一点。很少有患者因毒性而不得不停止治疗。"
FDA还指出需要注意QTc间期延长和胚胎-胎儿毒性。然而，Jhaveri指出，88名患者的子研究表明QTc延长没有"临床上令人担忧的增加"。
患者何时能获得Veppanu？
FDA提前一个月批准了该药物，比其目标日期早，这引发了快速可用的希望。然而，监管批准和药物出现在药房货架之间通常存在延迟。
"在实际发生之前，通常需要几个月，或者至少最少几周的时间，"Jhaveri警告说。"所以我认为公司肯定会尽可能快地实现这一点，但这确实需要一点滞后时间，几周到几个月，才能实际发生。"
参考文献
- "Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer" by Dr. Mario Campone et al., The New England Journal of Medicine。
- "FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer," 新闻稿。
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