根据最新公告，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Axsome Therapeutics公司的AXS-05（一种研究性口服dextromethorphan HBr和bupropion HCI组合药物）作为阿尔茨海默病(AD)相关痴呆症患者躁动症状的治疗方法。该药物以Auvelity为商品名上市，是第二种专门用于治疗阿尔茨海默病患者躁动症状的FDA批准疗法。
AXS-05是一种口服N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、σ-1受体激动剂和氨基酮CYP2D6抑制剂，曾在2022年以相同品牌名称获批用于治疗成人重度抑郁症。
"躁动在阿尔茨海默病患者中高度普遍，是对患者和家庭最具负担的疾病方面之一。阿尔茨海默病相关躁动与认知功能加速衰退、需入住辅助生活和长期护理机构以及死亡风险增加相关，"杰弗里·卡明斯(Jeffrey Cummings)医学博士、科学博士、UNLV柯克·克尔克里安医学院大脑科学Chambers-Grundy教授在声明中表示，"与阿尔茨海默病相关痴呆症相关的躁动治疗一直是关键的未满足医疗需求。Auvelity获批用于此病症有可能在患者护理方面发挥重要作用，针对阿尔茨海默病这一具有挑战性和重大影响的症状。"
AXS-05通过其dextromethorphan成分对NMDA受体和σ-1受体的双重活性发挥功效，而bupropion则作为CYP2D6抑制剂增加dextromethorphan的暴露量；然而，其治疗阿尔茨海默病相关痴呆症的确切机制尚不明确。为支持患者获取药物，Auvelity OnMySide™项目将在上市时推出，提供针对符合条件的商业保险患者的服务，如节省卡、药物样品、预先授权协助以及额外支持资源。
在AXS-05获批前，唯一获批用于阿尔茨海默病躁动治疗的FDA疗法是brexpiprazole（Rexulti），一种血清素-多巴胺活性调节剂。作为抗精神病药，brexpiprazole于2023年基于多项针对阿尔茨海默病躁动患者试验获得FDA批准。截至目前，它带有警告框，提示老年痴呆相关精神病患者的死亡率增加风险。
"阿尔茨海默病相关痴呆症患者的躁动对患者、其照护者和医疗保健提供者来说是痛苦、后果严重且具有挑战性的。Auvelity是唯一一种在长期研究中相比安慰剂显著延长躁动症状复发时间的FDA批准产品，"圣路易斯大学医学院老年精神病学系教授兼主任乔治·格罗斯伯格(George Grossberg)医学博士在声明中表示，"重要的是，Auvelity显示出令人信服的安全性和耐受性特征，因不良事件而停药的比率较低，与安慰剂相当。Auvelity的获批是一项重大进展，为患者及其照护者提供了迫切需要的治疗选择，用于应对这种致残性症状。"
AXS-05应严格按医疗保健提供者的处方服用，剂量根据适应症和患者耐受性随时间逐渐增加。对于阿尔茨海默病相关躁动，患者开始剂量为30mg/105mg，每日一次，持续7天；第8天增加至每日两次；根据耐受性，第15天可能达到最大剂量45mg/105mg，每日两次。药片应整片吞服，不可压碎或分割，漏服剂量不应加倍，患者在咨询医疗保健提供者前不应自行调整或停药。
AXS-05的补充新药申请(sNDA)得到了4项随机、双盲试验的支持：ADVANCE-1 (NCT03226522)、ADVANCE-2 (NCT05557409)、ACCORD-1 (NCT04797715)和ACCORD-2 (NCT04947553)。ACCORD-2和ADVANCE-2作为研究中最突出的部分，分别纳入167名和408名患者，评估AXS-05在阿尔茨海默病躁动中的有效性和安全性。
在ACCORD-2的开放标签导入期中，295名患者在随机化前接受AXS-05治疗长达12个月。到第6周，治疗与Cohen Mansfield躁动量表(CMAI)总分平均降低20.4分相关，较基线减少46%，69%的患者达到临床反应，定义为至少减少30%。78%的参与者在改良阿尔茨海默病合作研究-临床总体印象变化量表上报告了躁动改善，71%至78%的参与者在第4至8周报告了患者总体印象变化量表的改善。对于接受治疗至少8周的患者中，70%达到了持续临床反应并进入双盲阶段。
在此阶段后，ACCORD-2转入为期26周、双盲、安慰剂对照的随机撤药阶段。在该部分研究中，AXS-05达到了其主要终点，通过CMAI总分评估，与安慰剂相比显著延迟了躁动复发时间(HR, 0.276; P = .001)。该疗法还达到了其关键次要终点，接受AXS-05的患者中复发率为8.4%，而转为安慰剂的患者中为28.6%(P = .001)。
ACCORD-2的其他发现表明，AXS-05治疗的患者在躁动的临床总体印象-严重程度量表上恶化比例为20.5%，而接受安慰剂的患者中为41.7%(P = .004)。同样，在CGI-S AD整体临床状况领域恶化报告的比例，AXS-05组为13.3%，而安慰剂组为39.3%(P < .001)。
在3期ADVANCE-2试验中，共有408名患者随机分配接受AXS-05或安慰剂，为期5周的治疗期。该研究对其主要终点（定义为CMAI总分变化）未达到统计学显著性，AXS-05组平均减少13.8分，而安慰剂组减少12.6分。尽管如此，主要和次要测量指标上的数值改善都倾向于AXS-05。在评估AXS-05的4项关键试验中，包括ADVANCE-1 (NCT05557409)、ADVANCE-2、ACCORD-1 (NCT04797715)和ACCORD-2，ADVANCE-2是唯一一项在其主要结果上未达到统计学显著性的研究。
根据药物的安全性标签，AXS-05可能导致需要立即医疗关注的严重不良反应。这些包括癫痫发作、血压升高以及诸如躁狂发作或异常思维和行为等神经精神效应。患者也可能面临血清素综合征（一种潜在危及生命的状况）以及低钠血症的风险，特别是在老年人中。其他关注点包括闭角型青光眼和头晕，这些可能增加跌倒风险。
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