关键要点：
- FDA授权扩大达拉克索拉西布对经前期治疗的转移性胰腺癌患者的使用范围。
- 其制造商可以在监管审查继续进行期间向符合条件的患者免费提供该药物。
Suneel Kamath医学博士非常了解他称之为"甜甜圈洞"的无助感。
在大型医学会议公布晚期临床试验的令人信服的数据或在同行评审期刊上发表后，关于潜在改变临床实践的治疗方法的兴奋情绪会在临床社区中迅速传播，这些发现支持向FDA提交新药申请。
然后，漫长的等待开始了。
"在此期间，所有试验都已关闭，药物尚未上市，没有人能获得它，"克利夫兰诊所的胃肠道肿瘤学家Kamath告诉Healio。"你告诉你的患者，'这种疗法应该在明年这个时候可用。一旦可用，我就会给你使用，但现在我不能给你。'这是一种可怕的感觉。"
当处于监管审查中的治疗方法是针对特别致命疾病的患者时，这种延迟最为令人痛苦。
这解释了Kamath在得知FDA将允许经前期治疗的转移性胰腺癌患者通过扩大准入计划(EAP)获得达拉克索拉西布(daraxonrasib, RMC-6236, Revolution Medicines公司)时的感受——惊讶、兴奋和宽慰。
随机III期试验的顶层数据显示，与标准二线化疗相比，这种研究性口服药物使该环境下的生存期翻倍。
"对于某些疾病，寿命是以年计算的，"Kamath说。"时间当然仍然重要，但我们可能还有其他可行的治疗选择。对于胰腺癌，我们不能这么说。我们今天治疗的许多人可能在下一种疗法获批时已经不在世了。如果说有任何疾病时间至关重要，那就是这种疾病。当我们知道一种药物确实有效时，很难向患者解释为什么我们不能使用它。能够为我们的患者在正确的时间提供正确的治疗是令人惊叹的。"
"这不是夸张"
大多数胰腺导管腺癌(PDAC)病例由于早期疾病缺乏症状和缺乏早期检测策略而在晚期被诊断。
根据美国癌症协会的统计数据，只有13%的PDAC患者——以及3%的远处转移患者——能够存活5年。
多药联合化疗是标准治疗，在一线治疗中的中位生存期不到一年，在二线治疗中约为6个月。
达拉克索拉西布是一种正在开发用于治疗晚期实体瘤的口服泛RAS抑制剂。
RAS突变——特别是KRAS基因的突变——在超过90%的胰腺癌中被发现。尽管长期以来已知是疾病发展和进展的关键驱动因素，但没有疗法能够成功靶向它们。
随机III期RASolute 302试验包括约500名先前接受过治疗的PDAC成年患者。一些患者携带RAS变异体，而另一些患者则没有已确定的RAS突变。
研究者将试验参与者分配到每日300毫克达拉克索拉西布或研究者选择的标准静脉细胞毒性化疗（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇、FOLFOX或脂质体伊立替康加5-氟尿嘧啶）。
对整个研究人群的首次中期分析结果显示，达拉克索拉西布组的总生存期(OS)几乎翻倍（中位数，13.2个月对比6.7个月；风险比[HR] = 0.4；P < 0.0001）。该试验满足了所有预先规定的首要和次要终点，包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率和患者报告的生活质量。试验中观察到的最常见毒性包括皮疹、胃肠道毒性和黏膜炎。
"我们在肿瘤学中使用了很多夸张的表述，"Kamath在一次采访中说道。"像'突破'和'改变游戏规则'这样的术语被过度使用。这不是夸张。拥有一种极其有效的药物，能够攻克在超过90%的胰腺癌中存在的可怕靶点，这真正是一个改变游戏规则的前进步骤。"
去年秋天，FDA将达拉克索拉西布纳入其专员国家优先权凭证试点计划。该途径加速审查符合五个特定国家健康优先事项之一的产品，例如满足重大未满足的医疗需求。预计今年某个时候将做出批准决定。
5月1日——在Revolution Medicines公司发布其中期分析顶层数据约2周后——FDA发出"可以安全进行"的信函，允许该公司启动达拉克索拉西布的扩大准入计划(EAP)。根据该方案，Revolution Medicines可以免费向符合条件的先前接受过治疗的转移性PDAC患者提供该药物。
"Revolution Medicines赞扬FDA的快速审查以及继续致力于为患有危及生命的疾病的患者提供途径，使其能够在没有临床试验的情况下获得研究性疗法，当没有可比较或令人满意的替代治疗选择时，"公司新闻稿中指出。"此授权代表了开放EAP过程中的关键步骤。Revolution Medicines正在尽快行动，以确保美国符合条件的患者能够安全、公平地获得达拉克索拉西布。"
持牌医师必须代表其患者发起所有对达拉克索拉西布扩大准入的请求。
"范式转变"
在Revolution Medicines上个月发布顶层数据公告之前很久，人们对达拉克索拉西布的热情就已经在积累。
Kamath在FDA批准扩大准入后3天就提交了他的第一个扩大准入请求，从去年秋天开始，他就一直在收到患者关于该药物的咨询。
"它已经引起了很多人的关注很长时间了，"Fred Hutch癌症中心胰腺癌专科诊所主任Andrew L. Coveler医学博士告诉Healio。"这是第一种RAS抑制剂，希望会有更多，但由于它进展最远，许多患者一直在关注它。如果他们自己没有发现，他们的家人之一已经告诉他们了。"
"你可以想象，当他们知道这种药物即将到来时——甚至在III期试验显示出前所未有的结果之前——但他们无法获得它，他们感受到的压力有多大，"Coveler补充道。"这非常困难。能够通过一个机制，使人们不必等到FDA批准才能获得这种药物——可能使原本可能处于生命最后几个月的人多活一年多——这是一个极好的机会。"
尽管如此，肿瘤学家必须确保对这种治疗的热情是通过现实期望的视角来框定的。
"我最近与一位患者进行了对话，他问，'这是治愈吗？'不是，"Coveler说。"然而，拥有一种我们希望大多数患者都会有反应的药物是令人惊叹的，即使有副作用，它们可能也比化疗的毒性显著减少。因此，它仍将是一种治疗范式转变，最终目标是帮助我们的患者争取更多时间，直到我们找到更有效且耐受性更好的治疗方法。"
"新时代"
RAS基因在癌症中的作用，最早在20世纪80年代初就有记载，自20世纪90年代以来一直是深入研究的主题。
Coveler说，致力于克服长期以来难以药物化的驱动突变的承诺正在取得回报。
"这种药物不是人们偶然发现有效的，"Coveler说。"这是由于科学界30多年来的坚定奉献。我相信这是靶向治疗的一个美妙时代的开始。"
RASolute 302的完整数据将在芝加哥举行的ASCO年会全体会议上公布，该会议定于5月29日至6月2日举行。人们已经开始期待McCormick Place B1厅的大量听众将如何反应。
2010年，ASCO与会者在随机III期试验数据公布后起立鼓掌，该数据显示一线FOLFIRINOX与吉西他滨相比，使转移性胰腺癌患者的生存期延长了3.5个月。
"我只能想象在我们听到这些数据后会是什么样子，知道我们正在看到该领域数十年的研究成果，"Coveler说。
Kamath确保自己在ASCO全体会议开始时间"附近"没有任何会议安排。与Coveler一样，他对这是胰腺癌治疗更广泛变革的第一步持乐观态度。
多项试验正在进行中，以进一步评估达拉克索拉西布用于胰腺癌，包括一项评估其作为转移性疾病一线治疗的试验。
Revolution Medicines公司管线中的另一种药物——zoldonrasib (RMC-6291)，针对KRAS G12D突变——正在推进到转移性PDAC和非小细胞肺癌的关键III期试验中。
数十种其他RAS抑制剂处于临床开发的不同阶段。
"对我来说，这更像是新时代的黎明，而不是庆祝一种单一药物，"Kamath说。"如果你看看我们在2000年、2010年、2020年以及现在的胰腺癌治疗方法，你不会看到有意义的差异。终于能够改变这一叙述是非常强大的。"
更多信息：
Andrew L. Coveler医学博士，可联系acoveler@fredhutch.org。
Suneel Kamath医学博士，可联系kamaths@ccf.org。
观点
Daniel D. Von Hoff, MD, FACP
在癌症护理中，有时一项单一的进步会重塑临床医生和研究人员对整个疾病的看法。FDA授权扩大达拉克索拉西布的使用范围可能代表了胰腺癌的这样一个时刻。
这一进展是一个可信的开端——它向我们表明进步是可能的，并且针对RAS和其他蛋白质的治疗可能开启胰腺癌患者治疗的新篇章。
达拉克索拉西布扩大准入的潜力已经产生了动力，既在看到曾经停滞的领域中新开创机会的科学家中，当然也在一直在等待进展终于触手可及迹象的患者中。
许多患者及其家属已经打电话给我们，试图找出获取它的方法。鉴于该药物迄今为止对接受过前期治疗的转移性胰腺癌患者的治疗效果，我只能想象其他医生收到的出于同样原因的电话数量。
长期以来，任何开发新疗法的科学家都远离胰腺癌或脑瘤等恶性肿瘤，因为之前的试验大多为阴性。很难找到有兴趣甚至尝试寻找资金进行试验的研究人员。最近发表的一项调查显示，超过70%的胰腺癌患者从未被提供过临床试验，5年生存率约为13%。这对我们的患者来说是毁灭性的，也是不可接受的。
然而，我已经在这一领域工作了足够长的时间，记得当许多其他类型的癌症患者，如睾丸癌和慢性髓系白血病患者，以非常高的死亡率去世时，直到有一天我们看到了一个小进步。也许一种疗法在二线治疗中提供了益处，我们了解到如果一种疗法对晚期疾病有效，我们可能能够更早地使用它并进一步提高生存率。四十年前，乳腺癌实际上是一种死刑判决。现在，人们能够与疾病共存或实际上被治愈的寿命令人难以置信。
我们也受益于技术变得更好。我们能够使用扫描和循环肿瘤DNA来判断某人何时病情进展，并尽可能早地判断一种疗法是否无效，以便尝试其他方法。也存在对早期诊断的巨大推动。
底线是，正如我常说的，你必须活着才能获得下一个突破。
RAS抑制剂已经开发了近30年。每个人都说RAS是不可药物化的，但该领域中受技术、智慧和致力于解决问题的奉献精神驱动的创造性人才证明他们错了。胰腺癌中可能还有其他伟大的靶点即将到来，如c-Myc或p53，它们在很大比例的癌症中发生突变。
像达拉克索拉西布这样的进展使该领域充满活力。Revolution Medicines已经在一线设置中启动了一项试验，现在有超过二十多种RAS抑制剂正在开发中。当你取得成功时，其他人想加入这个派对。这是朝着正确方向迈出的一步，它为患者、他们的家人和研究人员注入了热情。
Daniel D. Von Hoff, MD, FACP
希望之城癌症中心凤凰城
转化基因组学研究所(TGen)
披露声明： Von Hoff报告与Peptomyc和Perseverance Therapeutics有咨询关系。
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