去年12月，《对话》举办了一场关于AI在药物发现和开发中革命性作用的网络研讨会。
科学与技术编辑Eric Smalley采访了佐治亚理工学院计算系统生物学杰出学者Jeffrey Skolnick，以及范德比尔特大学药理学助理教授Benjamin P. Brown。
Skolnick开发了基于AI的方法来预测蛋白质结构和功能，这些方法可能有助于药物发现和寻找现有药物的超说明书用途。Brown的实验室致力于创建新的计算机模型，使药物发现更快、更可靠。以下是采访的精简编辑版。
让我们先从宏观角度开始。AI如何改变生物医学研究和药物发现？我们谈论的潜力是什么？
Skolnick：潜在的上行空间非常大。药物发现中一个令人沮丧的问题是，尽管从事这项工作的人极其聪明且工作非常出色，但成功率非常低。大约五分之一的药物会产生负面健康影响，这些影响超过了其益处。在通过测试的药物中，大约一半不起作用。
在药物开发中，有几个关键问题：你能预测哪种靶点导致特定疾病吗？一旦确定了这个靶点，如何保证药物有效且不会同时杀死你？
这些是药物发现中尚未解决的问题，AI可以在其中发挥重要作用，尽管不能100%保证。与我们不同，AI可以查看几乎所有可用知识。在好的情况下，它能做出强大而真实的连接，称为"洞察"；在不好的情况下，它会"产生幻觉"，看到那些微弱且可能错误的事物。
归根结底，许多疾病没有治愈方法。大多数疾病是通过维持治疗的，例如高胆固醇或自身免疫性疾病。癌症治疗可能为你争取五年时间，然后你进入第四期，已经用尽了所有标准护理药物。AI可以发挥作用，建议那些原本没有的替代方案。
让我们在这里给出一些基本定义。当我们使用"药物"一词时，我们谈论的是广泛范围的治疗方法。你能解释一下这个范围吗——我们有小分子药物、生物制剂、基因疗法、细胞疗法。
Brown：我们体内有相当大的分子，称为蛋白质。它们像机器一样执行特定功能并相互作用。通常，当我们试图治疗疾病时，我们试图改变特定蛋白质的功能。许多药物，如阿司匹林和泰诺，是小分子，可以嵌入蛋白质并改变其功能。从根本上说，药物不一定只与蛋白质相互作用，但这是我们当前药物库的主要工作方式。
还有一些蛋白质像药物一样发挥作用，例如抗体。当你接种病毒疫苗时，你的身体基本上获得了如何开发抗体的指示。这些抗体会针对病毒的某一部分。你的身体正在创造这些比阿司匹林大得多的分子，以不同的方式与外来蛋白质相互作用。基因疗法则更进一步。
因此，这些模态——分子、蛋白质、抗体或基因——是非常不同类型的分子。它们有不同的规模和规则，因此你设计和发现它们的方法也大不相同。
你能简要解释一下人工神经网络，以及深度学习中的"深度"是什么意思吗？
Skolnick：DeepMind开发的AlphaFold涉及理解神经网络如何工作。他们构建了一个具有大量输入（即刺激）和带有不同权重的输出的网络，类似于你的大脑实际工作方式。这些简单的连接，或神经元，具有强化学习。
他们还创建了复杂的神经网络，例如变换器（transformers），它们做特定的事情，就像可以学习的专用工具，并添加了一种称为"注意力"的机制，可以放大关键细节。具有变换器的超级神经网络就是我们所说的深度学习。这些现在实际上有数十亿，如果不是数万亿的话，参数。
本质上，这些机器可以学习事件之间的高阶相关性，这意味着依赖于多个事物同时属性的条件交互模式。在这些高阶相关性中，AI有可能看到之前未知的事物，这些事物嵌入在拍字节（相当于美国所有学术研究图书馆内容一半的数据单位）的生物数据中。
AlphaFold可以预测蛋白质的三维生物活性形式，拥有数百万个序列和数万个结构。它可以根据特定模式告诉你设计哪种小分子，该小分子会附着在蛋白质上以诱导某种结构转变。
这项技术如何用于生物医学研究，以了解分子动力学或健康和疾病中涉及的生物过程？
Brown：2013年，分子动力学模拟获得了诺贝尔奖，这是一种计算工具，可帮助你了解分子如何根据物理规律运动。围绕这些想法有大量的科学研究。
AI和深度学习目前规模很大，但值得一提的是，在过去的十年半中，人们一直在使用更小的机器学习算法来帮助设计药物。许多想法，如使用机器学习进行虚拟筛选，并不是新的，已经实践了一段时间。
借助AlphaFold技术帮助人们设计蛋白质和预测其结构，我们改变了对这些问题的思考方式。我们有了这套新的方法，可以围绕它们构建想法，并开始思考药物发现。
从20年前到现在，当今的AI技术在这个过程中带来了多大规模的改变？
Skolnick：许多疾病，如癌症，是由一组功能失调的蛋白质引起的。AI现在使我们能够开始概念性地思考这些疾病是如何组织和相互关联的。
疾病往往共同发生。例如，如果你患有甲状腺功能亢进，你很可能发展出阿尔茨海默病。有点奇怪，对吧？我们可以看碎片，但AI可以查看所有信息，整合集体行为，然后识别共同驱动因素。这使你能够构建疾病相互关系，提供广谱治疗的可能性，可以治疗整个疾病集合，而不是窄谱治疗。
相关地，AI还可以帮助我们理解疾病轨迹。往往共同发生的疾病通常会连续出现。你有疾病1，它给你疾病2，然后给你疾病3。这表明，如果你回到疾病1的根源，你可能能够阻止一大堆问题。没有工具，你无法分析数百万的轨迹和数百万的数据，所以你以前无法做到这一点。
这有很多希望，但也必须小心不要过度承诺。它会有帮助，会加速，但还不是真实实验、真实临床验证和试验的替代品。
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