摘要
心脏肌钙蛋白(cTn)T和I是心肌损伤的生物化学标志物。在这篇综述文章中，我们旨在总结在最常见且准确解读升高的cTn水平通常具有挑战性的非心脏条件下，与急性心肌梗死(AMI)无关的心脏肌钙蛋白(cTn)升高的机制和意义。不同的非心脏条件可导致非缺血性心肌损伤。理解cTn释放的病理生理学是减少不必要、昂贵且可能有风险（心脏）干预的必要前提，并为患者提供及时适当的医疗护理。在危重患者和慢性疾病/状况患者中升高的cTn是心血管和总体死亡率的独立预测因子（风险因素）。治疗基础疾病是首要的，应考虑对这些患者在住院期间密切监测心血管并发症的发生。此外，当患者从基础疾病中恢复后，应运用临床判断来决定是否以及在多大程度上需要进一步的心脏病学评估。
关键词：心脏肌钙蛋白；非心脏条件；预后
1. 引言
心脏肌钙蛋白T和I（cTnT和cTnI）是位于心肌细胞中的调节蛋白，当心肌细胞损伤时会被释放。由于cTnT和cTnI仅在心肌组织中表达，它们在血清中的升高水平被认为是检测心肌损伤的理想标志物[1,2]。心肌损伤可以是急性的或慢性的[3,4]。
急性心肌损伤可以是缺血性和非缺血性的，并不总是导致不可逆的坏死和瘢痕形成[3,5]。急性心肌梗死（AMI）是急性心肌损伤的一种形式，仅由缺血引起。根据第四版心肌梗死通用定义，升高的心脏肌钙蛋白（cTn）水平是诊断AMI的必要条件，但并非唯一标准；建立AMI诊断至少需要除升高cTn外的其他两个标准[4]。当有足够的标准诊断AMI时，下一步是将AMI分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非STEMI，然后根据缺血机制进一步分为五组[1,4,6,7]。急性心肌损伤经常在不同的临床条件下遇到，特别是在危重患者中。尽管这些患者中升高的cTn水平可能由严重贫血或低氧血症（所谓的II型AMI）引起的心肌缺血所致，但通常是由于非缺血性急性心肌损伤造成的。无论原因如何，急性心肌损伤中升高的cTn水平的特点是cTn水平的上升和下降（所谓的动态变化）[1,4]。
慢性心肌损伤可以在某些慢性条件/疾病中发现。其特点是血清cTn水平持续小幅升高（高于参考值）且无动态变化[1,4,8,9]。
急诊科和重症监护室经常独立于患者的症状或其他临床特征测试cTn值。根据文献中的数据，在美国，急诊科就诊的患者中有16.9%会检测cTn。然而，胸痛或类似胸痛症状的患者仅占这些患者的约5.3%[10]。此外，所述cTn水平升高的患者中超过50%没有AMI，而是患有非缺血性心肌损伤[3,6,11,12]。这些数据表明，对许多患者（尤其是冠状动脉疾病前概率低的患者）检测cTn是不必要的[13,14,15]。
了解导致血清cTn水平升高的机制对于心肌损伤的鉴别诊断很重要。如果在不考虑其他可能原因的情况下将cTn升高等同于AMI，则可能会出现治疗问题。批准用于AMI的疗法通常禁忌，实际上可能对某些诊断（如消化性溃疡、胃肠道出血、严重贫血或颅内出血）的患者造成伤害。此外，仅关注冠状动脉疾病的诊断，可能会忽略另一种需要特定治疗的疾病或状况（在这种情况下，cTn升高，即非缺血性心肌损伤已经发生）。尽管cTn水平升高在非心脏和多因素条件的患者中经常呈现解释性挑战，但通过仔细的临床评估，几乎总能正确解释和解释升高的cTn值[16,17,18,19,20,21,22,23]。
本综述旨在介绍导致心肌损伤和血清cTn浓度升高的最重要病理生理机制，并讨论在不同非心脏条件下与心肌梗死无关的cTn升高的意义。
2. cTn释放到血清中的机制
肌钙蛋白存在于心肌细胞的两个位置：收缩装置和细胞胞浆中（如图1所示），其中只有小部分（约5-8%）可以找到。胞浆中的cTn池，与肌丝弱结合，称为易释放池。从这个易释放池中，cTn在正常细胞周转（心肌细胞的再生和更新）、细胞膜通透性增加的条件下（如甲状腺功能减退）、心肌应变或压力以及通过β-肾上腺素受体的强交感神经刺激期间，很容易释放到血清中。在正常细胞周转期间，易释放池中的cTn释放解释了在健康个体血清中发现的少量循环cTn（在临界值内）[2,24,25,26]。在轻微、可逆的心肌损伤中，当细胞膜保持完整（所谓的渗漏）时，cTn水平轻微升高是由于钙敏感蛋白酶calpain的激活，将cTn降解成更小的片段。由于这些降解产物的尺寸减小，它们可能比完整的cTn分子更容易和更快地从细胞中排出。导致心肌细胞cTn渗漏的临床条件有时会导致短暂的心肌功能障碍[3,25,26,27,28]。此外，calpain激活也可以解释在系统性炎症过程中患者的血清中发生的轻度和持续性cTn升高[1,24]。
如果心肌组织损伤的过程继续，在下一阶段，收缩装置（肌节）的降解和细胞坏死发生，可能会形成较小或较大的瘢痕。肌节是Ca2+激活ATP消耗的肌节的重复单位，构成心肌细胞体积的50-60%。如果Ca2+泄漏到胞浆中，作为心肌细胞损伤的结果，肌节收缩并消耗所有ATP，导致心肌细胞坏死和cTn与其他细胞内容物的释放[29]。
每次急性心肌损伤都伴随着血清cTn水平的动态变化（基线值vs后续值）。专家共识小组建议使用大于20%的连续变化来定义显著变化（例如，cTn动态）[4,17]。心肌损伤后升高的血清cTn水平通常持续7-14天，有时可能持续7-21天（所谓的心肌肌钙蛋白动力学）。当心肌坏死区域较大和/或心肌血流不充分时，尤其如此[1,2]。AMI患者和急性非缺血性心肌损伤患者的cTn动力学之间没有显著差异[30]。只有当存在分散的小型急性心肌损伤区域时，升高的血清cTn水平可能仅在损伤后几天（有时仅为24小时）内被检测到[2]。
在导致慢性心肌损伤的条件下，血清cTn的主要来源是易释放池，而通过收缩装置的降解释放的量显著减少，导致所谓的无瘢痕形成的微坏死。在慢性心肌损伤中，血清cTn水平是恒定的，即没有动态变化，并且可以持续检测到[4]。
最后，释放到血液中的心脏肌钙蛋白或其片段会在被消除前在血液中循环一段时间。cTn消除的确切机制尚未完全了解，但可能包括网状内皮系统、蛋白水解酶直接在血液中裂解cTn分子以及通过肾小球滤过消除。还有一些数据显示cTnT和I通过血液-唾液屏障消除。具体机制尚未确定，但这可能是AMI患者口腔液中cTn浓度升高的解释[24]。导致血清cTn升高的机制见表1。
血清中cTn实验室检测的基本事实
指南推荐使用高敏cTn检测方法（hs-Tn）来确定肌钙蛋白水平，因为它们比标准检测方法更敏感；它们允许检测血液血清中非常低但具有诊断意义的cTn分子浓度[4,17,31,32,33,34]。高敏Tn检测方法与其他许多实验室检测方法不同，对于健康人群的检测特异性第99百分位数，而不是明确定义的上临界值，作为心肌损伤的诊断临界值。血清中浓度小于第99百分位数的cTn水平被认为是正常的心肌代谢物[24]。上临界值，即健康个体的第99百分位数，表示在定义时排除了任何心血管或其他疾病和条件（包括良好控制的高血压、吸烟、使用各种药物等）的个体，并且对每种检测方法都不同。有证据表明，健康人群中第99百分位数的值可能因年龄和性别而异；然而，目前不建议在生化或临床方法中通过年龄或性别调整参考限值[21,35]。
生物化学证据表明，主动脉和光滑肌器官（如消化系统、膀胱和骨骼肌）的损伤和疾病可以导致蛋白质释放到血清中，在实验室检测中被检测为cTnT。这解释了主动脉夹层、膀胱损伤、肠梗阻等情况下cTnT水平升高的原因[1,2,4,36]。另一方面，据报道，非心肌组织损伤后cTnI值升高（所谓的cTnT/I不匹配）并未发生[4]。
最后，（很少见）在实验室中可以检测到血清中假性升高的cTn水平，原因有几种。在其他健康的个体中，如果血清中存在所谓的巨肌钙蛋白或异嗜性自身抗体，可能会发生生物干扰。这些分子的存在使健康人群的第99百分位数值向较高水平移动。通常不建议对这些自身抗体进行常规检测，除非在没有临床解释的情况下反复轻度升高hs-Tn值[5,23,35]。血清中类风湿因子的存在在约5%的健康人中被检测到。约1%的血清中类风湿因子阳性的健康人仅因类风湿因子而cTnI升高，如果怀疑这种情况，可以使用类风湿阻断剂。纤维蛋白过多是cTnI水平假性升高的另一个原因。有三种可能的生化方法来纠正这种干扰：分析前用肝素处理试管、通过重复离心去除过量纤维蛋白，以及添加含有硫酸鱼精蛋白、凝血酶和蛇毒的特定血清[5]。通过重复离心也可以避免微粒的干扰。最后，分析仪故障可能导致假性升高的cTn水平[5]。血清中真正和假性升高的cTn水平的原因见表2。
有不同检测方法用于测量hs-cTnI和一种用于测量hs-cTnT水平。hs-cTnI和hs-nT检测方法的分析灵敏度（检测限）相差10倍，一种检测方法的值不能直接与其他检测方法的值进行比较。此外，值可能因检测代次而异，甚至当使用不同仪器测量相同检测试剂时也可能发生变化。尽管它们之间存在生化差异，但在临床实践中没有显著差异，hs-cTnI和hs-cTnT的检测在日常临床实践中同等使用，除了特定（且已知）的临床条件，如骨骼肌疾病/疾病（在这些条件下应确定hs-cTnI水平以检查心脏是否也受累）[4]。
3. 除AMI外导致真正hs-cTn升高的病理生理机制和临床条件
导致cTn水平升高的急性和慢性临床条件见表2。它们可以分为心脏条件（除急性心肌缺血外）和其他非心脏和多因素条件。所有这些疾病/条件中的非缺血性心肌损伤可能由单一病理生理机制引起，但更常见的是由几种机制的组合引起。尽管血清中升高的cTn水平反映急性和慢性心肌细胞损伤，但它们并不指示潜在的病理生理机制[4]。可以发现cTn升高的非心脏条件见表3，导致血清中非缺血性cTn升高的机制见表4。
3.1. 脓毒症和全身炎症反应综合征（SIRS）
脓毒症是一种危及生命的状况，其特征是对感染的失调免疫反应，导致多器官功能障碍，包括心脏受累[37]。根据文献数据，在入院治疗脓毒症或全身炎症反应综合征（SIRS）的患者中，有36%至85%的患者发现血清hs-cTn水平升高。cTn值升高患者患病率的差异很可能是由于脓毒症的致病因素不同、免疫反应程度不同以及用于确定血清cTn水平的不同实验室检测方法（高敏或标准检测）所致[37]。
在脓毒症/SIRS患者中，胸痛信息通常无法获取（机械通气患者、镇静患者、谵妄患者等），并且可能出现短暂的ECG变化，最常见的是T波异常。尽管脓毒症/SIRS患者可能发展为AMI，但在大多数患者中，完成脓毒症治疗后，血管造影排除了显著冠状动脉疾病的存在。在Malomo等人的一项研究中发现，27%的分析患者在脓毒症幸存后出现左心室功能障碍，在血管造影片上有冠状动脉疾病；20%的分析患者有显著冠状动脉狭窄（>70%）；7%有中度狭窄（50-70%）。这些发现表明，脓毒症和/或SIRS中的急性心肌损伤主要是非缺血性起源[25,38]。
脓毒症/SIRS中非缺血性急性心肌损伤可能出于几个原因[1,11,25]。循环儿茶酚胺和炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6））水平升高可导致活性氧物种（ROS）的形成。ROS与细胞膜中的磷脂相互作用，改变膜通透性并促进胞浆蛋白的细胞外渗漏。炎症细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6导致胞浆中游离cTn的降解（calpain激活）为低分子量片段，然后通过心脏肌细胞高度通透的细胞膜释放到全身循环中[39]。这些小cTn片段的检测可以解释无心肌细胞坏死情况下的肌钙蛋白血症[1]。此外，IL-6、TNF-α和儿茶酚胺诱导高分解状态，刺激肌纤维蛋白水解和坏死，最明显的是在骨骼肌中，也在心肌细胞中，从而导致整体分解代谢压力。TNF-α还可导致心肌细胞凋亡[39]。细菌内毒素可能产生直接的心脏毒性作用和/或心脏抑制作用[40,41]。此外，由于血流动力学改变，脓毒症/SIRS患者经历显著的心肌机械拉伸，这也可能在不引起坏死的情况下增加细胞膜通透性[4,7]。最后，急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏疾病的恶化，通过其特定的病理生理机制，可导致伴有cTn释放的心肌损伤[1]。脓毒症/SIRS患者中cTn释放的机制见图2。
在脓毒症或SIRS期间表现出cTn水平升高的患者通常被发现发展为脓毒症诱导的心肌病。这种情况的特点是一系列心脏异常，包括左心室扩张、左心室射血分数（LVEF）降低伴正常或增加的充盈压，以及右心室功能障碍。在一项涉及58名因脓毒症入住ICU的连续患者的研究所中，所有LVEF<45%的个体均表现出cTn水平升高，LVEF降低更严重的患者观察到更高浓度[37]。
对于脓毒症/SIRS、cTn升高和脓毒症诱导心肌病患者的治疗方法主要涉及使用基于证据的指南指导治疗来治疗脓毒症。心脏治疗基于提供可能发生的任何并发症（如心力衰竭、心律失常等）的推荐治疗[1]。如果基础状况得到解决，心肌功能通常在7-10天内恢复[4,39,40]。
3.2. 急性神经学条件中的cTn水平升高
急性脑损伤，包括缺血性中风和颅内出血，可能导致cTn水平升高，这是急性心肌损伤的结果[42,43,44,45,46]。在缺血性中风的早期阶段以及蛛网膜下腔出血患者中，有30-60%的患者观察到cTn水平升高[42,43]。尽管官方指南建议对所有中风患者测量cTn水平，但对于如何管理cTn升高的患者或应进行哪些进一步的诊断检查（如果有），尚无明确指南[46]。
急性脑损伤患者cTn水平升高的几个因素包括：作为中风-心脏综合征一部分的急性非缺血性心肌损伤、急性心肌梗死（鉴于缺血性中风和冠状动脉疾病具有几乎相同的危险因素），以及应激性心肌病（Takotsubo综合征）[44]。然而，冠状动脉血管造影结果显示，只有小部分缺血性中风和cTn升高的患者有显著的冠状动脉狭窄，表明大多数病例是由于（非缺血性）与中风相关的心肌损伤[43,46]。
导致与中风相关的心肌损伤的最常见病理生理机制如下：由下丘脑后部低灌注引起的中枢介导的儿茶酚胺释放导致的儿茶酚胺激增，以及影响岛叶皮层的中风患者中的神经源性心脏损伤，岛叶皮层在心脏功能的自主控制中起中心作用[1,45]。与特定cTnT升高相关的脑区包括右后、上和中岛叶，以及右下顶叶。过量的儿茶酚胺（和皮质醇）水平导致肌浆钙流入增加，从而导致肌节的连续过度收缩、代谢和氧化应激以及电不稳定性。中风还伴有炎症反应。所有这些病理过程可诱导心肌细胞凋亡、收缩带坏死和心肌组织中的间质炎症反应。心脏功能障碍，包括短暂的室壁运动异常（除应激性Takotsubo心肌病外）和射血分数（EF）降低，在急性中风和其他严重急性神经学条件且有cTn动态升高的患者中经常被观察到[47]。急性脑损伤患者中cTn释放的机制见图3。
急性脑损伤患者中升高的cTn水平应始终谨慎解释，只有在对患者进行多学科评估后才能得出潜在原因的结论。在这种患者群体中，这种方法绝对是必要的，因为在缺血性中风患者中，双重抗血小板治疗有继发性颅内出血的风险，而在冠状动脉疾病可能性非常低的年轻颅内出血患者中，使用抗血小板治疗是绝对禁忌的[1,44]。这种形式的急性心肌损伤的治疗选择缺乏科学证据，仅限于对症治疗[47]。
3.3. 急性和慢性肾脏疾病（CKD）中的肌钙蛋白升高
肾功能下降，无论是由于慢性肾脏疾病（CKD）还是急性肾损伤（AKI）的发展，在解释cTn水平升高时都具有特别的重要性。据报道，超过50%的严重CKD患者和超过75%的血液透析患者有不同程度的血清cTn升高。cTn升高的机制很复杂，除了cTn清除减少外，可能还包括左心室肥厚、心肌拉伸、心肌细胞凋亡，或与尿毒症状态相关的对心脏和骨骼肌的直接毒性作用[48,49,50]。两项研究发现，CKD患者血清中的cTn仅以游离完整形式（而非片段形式）存在[51,52]。
许多研究表明血清cTn水平与血清肌酐水平之间存在相关性[33]。此外，根据大多数已发表的分析，在血液透析患者中，cTn水平不取决于透析时间，即透析后cTn水平没有显著下降或正常化。尽管一些数据显示cTn水平可能在透析后略微下降，但它们不会达到正常基线值（由健康人群的第99百分位数定义）[2,48]。透析方法和类型可能通过导致更多心脏损伤或实际上清除cTn分子或将它们分解为不再被实验室检测方法识别的片段来影响cTn水平[48]。
在血液透析患者中，观察到cTnT水平升高比cTnI水平升高更频繁。这可以用特定机制来解释：cTnI但不是cTnT，在血液透析期间附着在透析器膜上。这种现象首先在聚砜透析器膜中被描述，由于这些膜不是用于血液透析的唯一类型，cTnI也可能附着在其他类型的合成透析膜上[3,5]。
除了肾脏，cTn还可以通过网状内皮系统（RES）通过清道夫受体进行肾外消除。由于并非所有CKD患者都有升高的cTn，并且因为升高的cTn水平在患者之间有所不同（有些显示较高，有些显示较低），相信个别患者通过清道夫受体的肾外清除不同。这种现象可能是由于清道夫受体的遗传变异，其意义仍是进一步研究的主题[2]。CKD患者中cTn持续升高的机制见图4。
3.4. 胃肠道出血和小肠梗阻
急性胃肠道出血（AGIB）可导致严重贫血、低血压甚至低血容量性休克。这些并发症可导致缺血性心肌损伤。除了这些，有数据显示严重AGIB可导致急性非缺血性心肌损伤，伴有心肌细胞膜完整性的短暂丧失和cTn升高。此外，严重AGIB患者中的低血压和低血容量性休克可导致急性肾损伤，这也可能导致cTn升高[53]。在小肠（肠梗阻）梗阻患者中，如前所述，检测到cTnT升高。如果发生急性心肌损伤，则检测到cTnI升高，并且在肠梗阻作为肠梗阻并发症的患者中，由肠梗阻和脓毒症/SIRS引起[4,54]。
3.5. 剧烈运动
在几乎所有个体（专业运动员和业余跑者或三项全能运动员）中，在剧烈和超耐力运动（如长跑或三项全能）后都可以检测到升高的cTnT和cTnI水平[24,25,33,55,56]。在马拉松跑者中，男性、年龄较大和运动经验较少的跑者注册了更高的cTn水平。此外，hs-cTn升高的程度与体力消耗的强度和持续时间相关[32]。
据报道，剧烈运动后升高的cTn水平在休息后24小时内迅速下降，比由其他形式的急性心肌损伤引起的cTn升高更快。最初提出的这种现象的机制包括心肌应力/应变增加，通过完整的细胞膜"渗漏"易释放池中的cTn，过量的活性氧物种（ROS）产生，酸-碱失衡，以及cTn从细胞内到细胞外隔室的被动转运，尽管也提出了导致凋亡的心肌细胞损伤的可能性[25,33,56,57]。除了这些机制外，由于剧烈运动期间心肌氧需求极高，也可能发生所谓的短暂性缺血性急性心肌损伤。剧烈运动后血清中cTn水平的动力学与由其他原因引起的急性心肌损伤中看到的动力学不同：运动后，升高的cTn水平仅持续1-3天[32]。
3.6. 骨骼肌疾病
在炎症性骨骼肌疾病以及横纹肌溶解症中，超过85%的患者可以检测到升高的cTnT水平，而cTnI水平很少被记录。这些发现的最初解释是，较旧的cTnT实验室检测方法与从骨骼肌释放的某些肌钙蛋白T表位发生交叉反应。然而，即使在实验室检测方法改进和引入hs-cTnT后，仍在没有心肌损伤的情况下检测到升高的cTn水平[57]。
相信导致hs-cTnT检测的特定机制涉及TNNT2基因的再表达，该基因在活检显示活动性疾病的骨骼肌以及组织修复期间编码cTnT。这导致结论认为，骨骼肌疾病患者中升高的cTnT水平是真实的，即它不是假性升高。然而，cTnT/I不匹配的存在表明升高的cTnT的来源不是心肌组织。这就是为什么建议在骨骼肌疾病和/或横纹肌溶解症患者中测量cTnI来诊断心肌损伤[57]。
3.7. 肺栓塞
约30-60%的肺栓塞（PE）患者有升高的cTn水平，这取决于使用常规还是高敏检测方法。高风险和中高风险PE中可见cTn水平升高。PE患者血清中升高的cTn的来源是右心室的心肌细胞。导致PE患者急性心肌损伤的主要机制是过度的神经体液激活，导致右心室（RV）心肌中大量炎症细胞浸润（这已在急性PE后48小时内死亡的患者尸检中得到证实）。cTn升高的其他原因包括过度的右心室（RV）壁应力[58]。PE患者中升高的cTn浓度的动力学与AMI中的cTn动力学不同；血清cTn在约10小时后达到峰值，升高水平的持续时间约为30-40小时[34]。
3.8. 系统性自身免疫和浸润性疾病
许多系统性自身免疫疾病影响心肌并导致自身免疫性心肌炎，这是这些患者中cTn水平升高的最常见原因。作为系统性自身免疫疾病一部分的心肌受累患者患病率约为多发性肌炎患者的30%，系统性红斑狼疮患者的约5%，结节病患者的约25%。在所有这些疾病中，cTn释放的最常见机制是由心肌炎症引起的心肌细胞坏死，cTn升高的程度对于诊断心肌炎的严重程度至关重要。某些疾病也可能有其他特定的心肌损伤机制；在抗磷脂综合征患者中，心肌损伤不仅可由炎症引起，还可由微血栓形成引起。在系统性硬化症患者中，血管床的结构损伤导致反复局灶性缺血性损伤和不可逆的心肌纤维化很常见[59]。在淀粉样变性等浸润性疾病患者中，直接心肌细胞压缩和随后的损伤是cTn升高的可能原因[3]。
3.9. 急性移植排斥反应
心脏移植后急性细胞排斥反应（ACR）在第一年内高达30%的患者中发生。由于直接心肌细胞损伤和坏死是ACR的标志，因此在显著的ACR发作期间可见cTn水平升高。另一方面，有些cTn水平升高的患者在心内膜心肌活检中没有ACR。在没有EMB证实的ACR的患者中导致cTn血清升高的病理生理机制尚未完全了解[60]。在心脏移植后患者中，参考范围内的心脏Tn水平可能具有足够的敏感性来排除ACR。另一方面，升高的cTn水平没有足够的特异性来替代疑似ACR患者的内膜心肌活检[60]。
3.10. 化疗药物
许多药物，特别是化疗药物和抗肿瘤药物，对心肌细胞有不良影响，并可导致不同的心血管并发症。全面审查所有心脏毒性药物超出了本文的范围，我们将只提及最常涉及的药物；这些是蒽环类药物和曲妥珠单抗，后者是针对人表皮生长因子受体2（HER-2）的单克隆抗体。蒽环类药物主要通过抑制拓扑异构酶-2β来损伤心肌细胞，增加线粒体中铁沉积导致的双链DNA断裂，同时增加自由基产生。心肌细胞损伤的另一种机制是细胞内钙水平升高，可导致直接细胞损伤。所有这些机制都导致心肌细胞凋亡、坏死和心肌病。蒽环类药物累积剂量、cTn升高的程度和心肌损伤之间存在直接相关性。曲妥珠单抗也可能具有心脏毒性，特别是与蒽环类药物联合使用时。蒽环类药物引起的氧化损伤导致细胞修复过程中HER-2受体上调。HER-2受体抑制与蒽环类药物效应相结合可导致显著的心肌细胞坏死和心肌病。无论是否使用蒽环类药物，曲妥珠单抗本身都可导致心肌细胞损伤和心肌病，但通常是可逆的[1]。在使用心脏毒性药物之前和期间测量心脏Tn水平（与心脏成像，即经胸超声心动图一起）对于早期检测高风险发展药物诱导心肌病的患者是必要的[1]。
4. 非心脏疾病患者中cTn升高的临床意义
cTn水平升高的危重患者和脓毒症/SIRS患者通常与多种合并症和更高的Charlson合并症指数相比，具有相同条件但无cTn升高的患者。他们的血流动力学状态更差，表现为更频繁的低血压、心动过速和低氧血症。在ECG上，更常见地观察到心房颤动或非特异性延长的QRS复合波[12,16]。
危重患者和脓毒症/SIRS患者中升高的cTn反映了基础疾病的严重程度，并作为住院内和长期死亡率的独立预测因子[6,11,16,20,29,33,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]。在Lim等人的研究中[66]，43%的非心脏ICU患者的cTn升高，与cTn水平未升高的患者相比，这些患者的死亡率高250%[67]。在脓毒症/SIRS患者中，与cTn水平在参考范围内的患者相比，cTn水平升高的患者30天死亡率高出四倍[63]。这一发现是预期的，因为在脓毒症患者中升高的cTn表明脓毒症诱导的心肌病的发展。由于升高的cTn是危重患者预后不良的生物标志物，因此提出了关于这一发现的实际应用以及使用cTn改善这些患者风险分层的问题。研究表明，危重患者中较高的cTn水平与ICU入院患者的序贯器官衰竭评估（SOFA）和急性生理和慢性健康评估（APACHE）II评分相关[16,26]。这些发现最初表明，纳入升高的cTn水平可能改善危重患者的风险预测模型[33,66,67,68]。然而，将cTnI值添加到APACHE II评分中并未增强其预测性能[26]。鉴于检测成本和与现有预测模型相比缺乏额外益处，不建议对所有ICU患者常规测量cTn。如果怀疑危重患者发生心脏并发症——如原因不明的血流动力学不稳定或心律失常的发生——测量血清cTn水平是合理的，因为这些患者可能从更密切的血流动力学监测、更积极的基础疾病治疗以及在临床可行时引入β-阻滞剂或ACE抑制剂等心脏药物中受益[26]。
在缺血性中风患者中，升高的cTn水平与较差的功能结局相关，死亡率增加两倍以上，并且在短期和长期随访中发生重大心血管事件的风险更高。此外，升高的hs-cTn水平还与脑小血管疾病的严重程度和认知功能障碍相关。急性缺血性中风患者中升高的cTn水平可能与左心室收缩功能障碍相关，并且也是死亡率的独立预测因子[47]。蛛网膜下腔出血患者中也报告了类似发现。一项对617名连续患者的回顾性研究显示，与无cTnI升高的患者相比，cTnI水平升高的患者死亡率增加[69]。所有cTn升高和缺血性中风的患者都应接受24小时Holter ECG监测和超声心动图检查。鉴于缺血性中风患者通常处于心血管疾病高风险，他们需要心脏病学家和神经病学家的持续随访。对于颅内出血和升高的hs-cTn水平的患者，建议采用类似方法[43]。
在CKD患者中，持续升高的hs-cTn是许多不良事件的预测因子，包括新发心力衰竭、心血管死亡率和全因死亡率[33]。先前的分析已经证明了CKD患者中升高的cTn水平的负面预后影响以及与左心室收缩功能障碍的显著相关性[44]。由美国国立卫生研究院（NIH）赞助的大型多中心慢性肾功能不全队列（CRIC）研究，包括3243名特征明确的受试者，提供了关于基线hs-cTnT水平、其与心血管危险因素的横断面关联、心脏超声证据的心脏异常以及纵向结果的最明确数据[70,71,72,73]。在该队列中，84%的CKD患者可检测到hs-cTnT；较高水平与左心室肥厚（LVH）强烈且独立相关，与左心室收缩功能障碍的相关性较低，通过超声心动图评估[70]。CRIC研究的纵向结果表明，在中位随访六年的情况下，与hs-cTnT水平正常的患者相比，hs-cTnT最高四分位数的患者新发心力衰竭增加（校正HR 4.77，95% CI 2.49-9.14）[68,69]。这些发现证实了早期大型PREVEND观察性研究的结果，该研究涉及1505名患者，主要是轻度CKD，报告了类似发现，尽管它缺乏除ECG标准定义的LVH外的详细结构心脏数据。在PREVEND研究中，升高的hs-cTnT在调整人口统计学、肾功能、尿白蛋白排泄、心血管危险因素和ECG异常后，仍然是心血管事件的显著预后标志物[72,73]。此外，在接受肾移植的患者中，升高的移植前cTn水平已被证明与移植后死亡率和不良心血管事件的风险增加相关，独立于其他危险因素[74]。总体而言，心脏肌钙蛋白可能通过帮助更准确的心血管风险分层，在CKD患者的管理中具有价值[32]。
在AGIB患者中，cTn升高是死亡率、更长住院时间和需要紧急内镜评估的风险因素，与无cTn升高的患者相比[53]。在小肠梗阻患者中，升高的cTnI与较差的结局相关，突显了及时手术评估的必要性[54]。
剧烈运动后升高的cTn水平的诊断价值仍有争议，关于这一主题的讨论仍在继续。剧烈运动后升高的cTn水平更可能反映心脏对显著和持久体力消耗的适应，而不是永久性心脏损伤[55,56]。研究表明，cTn的升高是由短暂的心肌损伤引起的，因为使用基于钆的对比剂的心脏磁共振成像（MRI）没有显示心肌细胞坏死和瘢痕形成的纤维化的证据[33,55]。然而，由于反复的心肌损伤发作和恢复不足（在专业运动员中），可能发生进行性心肌重塑[55]。在超耐力体力活动后进行的详细心脏病学评估在许多运动员中发现了结构性心脏变化，并且在较年长的专业运动员（35岁以上）中，偶尔发现先前未诊断的冠状动脉疾病，这些运动员先前被认为健康。因此，任何剧烈运动后cTn的升高都应彻底调查。患者应短暂住院，以便可能检测到由于剧烈体力消耗而暴露的亚临床心脏病[25,33,55]。
PE患者中升高的cTn与右心室功能障碍相关，在低血压患者中，短期死亡率比正常血压患者增加2-5倍[34]。在急性PE的正常血压患者中，仅升高的cTn水平对早期死亡率的特异性和阳性预测值相对较低。然而，当与正常血压患者中的临床和影像学发现结合时，升高的cTn水平可以改善识别PE风险升高患者的识别，这些患者可能需要考虑溶栓治疗[58]。
在系统性自身免疫疾病患者中，升高的肌钙蛋白值不仅表明心肌受累，还表明疾病活动。即使在没有明显心脏症状的情况下，偶尔也会发现升高的cTn水平。在类风湿关节炎患者中，升高的cTn水平与（升高的）TNF水平相关。在无症状的系统性红斑狼疮患者中，升高的cTn水平与心脏磁共振成像发现的心肌水肿相关。在Baba等人[75]的研究中，包括结节病患者，升高的cTn水平与长期不良结局相关（包括心力衰竭死亡、猝死和因心力衰竭住院的复合终点），即使在不同成像方式中未检测到心脏受累（在将患者纳入分析时）。这一发现表明患者可能已经患有隐性心脏受累，cTn可以作为结节病患者心脏筛查和心脏不良事件预测的有希望的生物标志物[75,76]。自身免疫疾病患者中升高的cTn值需要紧急转诊给心脏病学家进行额外诊断，这对这些患者绝对是必要的。治疗主要涉及治疗基础自身免疫疾病，辅以支持性心脏治疗[77]。
最后，研究发现，基线cTnT水平升高以及使用高敏检测方法测量的cTnT水平变化也与一般人群和先前无心血管疾病的老年人中新发HF和心血管死亡显著相关[31,32,33,78]。
5. 结论
在非心脏和多因素条件的患者中，经常检测到伴有显著hs-cTn升高的心肌损伤。除缺血外，多种机制可导致此类情况下的急性心肌损伤。因此，升高的cTn水平不应被视为急性心肌梗死的同义词。对cTn释放病理生理学的透彻理解是减少不必要的、昂贵的且可能有风险（心脏）干预的必要前提，同时确保及时适当的医疗护理针对主要（基础）条件或疾病。在危重患者和慢性疾病/状况患者中升高的cTn是心血管和总体死亡率的风险因素。治疗基础条件或疾病仍然是首要任务，在住院期间应考虑对这些患者进行心血管并发症发展的密切监测。此外，一旦患者从基础疾病中恢复，应运用临床判断来确定是否以及在多大程度上需要额外的心脏病学评估。
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