摘要
目的 开发国家初级保健队列中首次急性心肌梗死(AMI)事件(新发)或既往AMI事件(既往)患者短期结局的预测模型。
设计 使用逻辑回归模型的回顾性队列研究，估计1年和5年全因死亡率和复合心血管结局的风险。
环境 2006年至2019年间向临床实践研究数据库(CPRD)Aurum和CPRD GOLD数据库提供数据的英格兰初级保健诊所。
参与者 具有新发(新发)或既往AMI事件的患者。模型在CPRD Aurum的随机80%样本(1018家诊所，n=1018)上训练，在剩余20%(255家诊所，n=255)上进行内部验证，并使用CPRD GOLD(248家诊所，n=248)进行外部验证。
结局测量 使用敏感性、特异性和受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估区分能力。使用校准图评估校准度。
结果 在新发(既往)队列中，训练和内部验证集中分别纳入94,241(64,789)名患者，外部验证集中纳入16,832(7,479)名患者。对于新发队列，1年[5年]全因死亡率的AUC在内部验证中为0.802(95% CI 0.793至0.812)[0.847(0.841至0.853)]，在外部验证中为0.800(0.790至0.810)[0.841(0.835至0.847)]。对于主要复合结局(中风、心力衰竭和全因死亡)，AUC在内部验证中为0.763(0.756至0.771)[0.824(0.818至0.830)]，在外部验证中为0.748(0.739至0.756)[0.808(0.801至0.815)]。在既往队列中，区分能力更高，特别是1年死亡率(AUC: 0.896，95% CI 0.887至0.904)。排除治疗变量的模型表现略低但相当。所有模型的校准度均可接受。
结论 这些模型可以帮助临床医生识别新诊断或既往有病史的AMI患者中面临短期不良结局风险增加的患者。这可以为监测策略和二级预防提供信息，并指导患者关于可改变风险因素的咨询。
引言
心血管疾病(CVD)约占英国所有死亡的25%，是全球最主要的死亡原因，占全球所有死亡的32%。据估计，已有CVD的人发生中风的可能性高达五倍，与没有CVD的人相比，首次急性心肌梗死(AMI)的个体中有10%至50%在其一生中会发展为第二次AMI。
尽管存在几种用于新发(新发)CVD的心血管(CV)风险预测工具，如QRISK、Framingham评分、ASSIGN、SCORE和NORRISK，但针对新发和已存在CVD人群的预测工具却很少。
尽管2023年英国有估计140万首次AMI幸存者，但针对AMI幸存者的特定风险分层工具却有限。首次AMI事件后，男性1年死亡风险为5.6%，女性为7.2%，而7年风险男性为13.9%，女性为16.2%。据报道，首次和第二次AMI的风险因素存在细微差异，女性发生第二次AMI的风险更高。第二次AMI的风险在首次AMI幸存者的第一年内最高，与无AMI病史的普通人群相比，幸存者的全因死亡风险在至少7年的随访中仍然很高。
尽管这些研究确定了AMI患者的重要风险因素并量化了风险，但它们未能提供可在初级保健环境中使用的风险分层工具，而大多数国家的CVD管理都是在初级保健环境中进行的。此外，只有一项先前研究使用了初级保健数据，并检查了吸烟状况、血压和胆固醇水平等重要的冠心病风险因素。
我们提供了2006年至2014年间在英国初级保健中确定的大型AMI患者队列的当代死亡率和基线特征，随访数据至2019年。我们的研究有三个目标：首先，我们的目标是开发1年和5年全因死亡率以及全因死亡、心力衰竭和中风复合结局的风险预测模型。其次，我们报告了该人群不良结局的相关因素，并分别报告了心力衰竭、中风、复发性AMI和CV死亡的1年模型。第三，我们开发了在一个人首次面临风险时(研究期间首次AMI事件，或索引日期)应用的模型，以及既往模型，这些模型包括在审计日期(2014年12月31日)活跃的所有AMI病例，以考虑过去和多次事件。
方法
数据来源
临床实践研究数据库(CPRD)提供了关于临床诊断、处方治疗、患者人口统计学(包括合并症、种族和贫困)、转诊以及与外部数据集和疾病登记处链接的匿名纵向患者级数据。我们分析了来自CPRD GOLD和CPRD Aurum的英格兰初级保健数据，分别收集使用Vision和EMIS Web临床计算机系统的全科诊所的数据。我们使用了这两个数据资源的2020年7月版本，重点关注有资格进行数据链接的英格兰诊所，包括1273家CPRD Aurum诊所和248家CPRD GOLD诊所。GOLD数量较低反映了从GOLD向Aurum过渡的许多诊所(由于临床计算机系统变更)，这些诊所仅包含在Aurum中，以便通过更长的随访最大化其数据贡献。
CPRD GOLD和Aurum数据库都与医院就诊统计(HES)住院患者护理(APC)、国家统计局(ONS)死亡登记、ONS多重剥夺指数(IMD)和ONS 2011年城乡分类的数据进行了链接。HES APC和ONS死亡登记数据主要使用患者NHS标识符进行链接。IMD包含常规行政数据，涵盖更广泛的指标，汇总在七个领域(收入、就业、教育和技能、健康和残疾、犯罪、住房和服务障碍以及生活环境)，使用低地理区域(下级小区域(LSOAs)，平均1500人)的基于区域模型。我们获得了全科诊所位置(2020年)和患者居住位置(2015年)的最新IMD信息(五分位数)；已知该措施随时间变化很小。城乡分类是对LSOA级别更详细表征的简化二分法，针对全科诊所位置。CPRD Aurum中AMI记录的质量已得到充分验证。
研究设计和研究人群
回顾性队列研究，包括在2006年1月1日至2014年12月31日期间注册在有资格进行数据链接的CPRD GOLD或Aurum英格兰全科诊所的患者，这些患者在索引日期前至少365天注册，在研究期间(索引日期)其临床记录中有AMI事件的诊断，并且在该事件发生时至少35岁。患者可能在研究期开始前就有AMI事件。符合条件的患者随访至2019年12月31日，并在结局日期、死亡日期、转出诊所日期、诊所最后一次收集日期或研究结束日期(2019年12月31日)中最早的日期进行审查。重要的是，随访结束(例如，转出或最后一次收集日期)在观察到感兴趣结局之前的患者，其相应结局被推算(见下一部分)。该研究遵循TRIPOD指南进行报告。
结局和预测因子
我们关注三个结局，1年和5年内的全因死亡以及中风、心力衰竭和全因死亡的复合结局("复合结局")，以及中风、心力衰竭和CV相关死亡的复合结局("复合CV结局")。另一种复合结局还包括复发性MI，该结局仅从HES数据中识别，以尽量减少将初级保健数据中与索引MI相关的MI事件的重复记录误识别为结局。基线协变量由我们团队中的临床专家(MAM)预先选择为潜在相关，包括：年龄、性别、患者水平IMD、种族、体重指数(BMI)、吸烟、饮酒状况和各种合并症(中风、1型/2型/其他糖尿病、慢性肾病(CKD)、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、高血压、甲状腺功能减退、心房颤动、慢性肺病、心肌病、冠心病、高脂血症、室性心动过速/心室颤动、类风湿关节炎、外周血管疾病、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术、绝经、系统性红斑狼疮、勃起功能障碍、痴呆、任何肿瘤、HIV/AIDS和肝病。考虑了第二组协变量(见统计建模部分)，包括上述预测因子以及以下疗法：抗高血压药物(包括α和β肾上腺素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和所有RAS作用剂)、利尿剂、调节血脂疗法(他汀类、贝特类、烟酸)、抗血小板药物、抗凝剂和降低血糖疗法(口服抗糖尿病药物，如SGLT2抑制剂、注射剂，如GLP-1激动剂和胰岛素)。此外，对于既往模型，我们包括：审计日期前的AMI数量(即，除研究期间观察到的AMI外)。对于随时间变化的协变量(例如BMI)，提取最接近索引和审计日期的信息(如果在一年内)，否则设为缺失。
使用Read和SNOMED代码列表识别疾病诊断。Read代码列表从文献中获取，然后使用pcdsearch Stata命令更新，并由我们团队的研究人员和顾问心脏病专家审查。从处方中的相关产品代码识别疗法。从链接的HES APC和ONS数据中使用ICD-10第10版代码识别结局。如果同一天记录了两个或更多相同诊断类型的代码，我们假设它们属于同一事件。对于心力衰竭和中风，我们也包括从HES数据中识别的事件。对于复发性AMI，存在延迟记录的风险，初级保健条目可能与二级保健中记录的先前事件有关；然而，为了解决这个问题，我们仅使用HES数据中的AMI事件。
训练和验证队列
随机选择CPRD Aurum数据库中80%的全科诊所(n=1018家全科诊所)用于所有模型的训练。内部验证在CPRD Aurum剩余20%的诊所(n=255)中进行。外部验证在CPRD GOLD数据库(n=248家全科诊所)中进行。模型开发不仅限于完整病例，而是使用链式方程的多重插补(mi Stata命令套件)，然后在训练队列上开发模型。所有协变量和所有结局都包含在插补模型中。为简化起见，每个结局每个时间点仅创建一个插补数据集。包含插补数据的变量包括结局、种族、IMD、BMI、吸烟状况和酒精消费。然后将相同的插补模型应用于内部和外部验证队列，以获得每个队列的完整插补数据集。
统计建模
使用逻辑回归开发了关注研究期间新AMI病例的索引模型和包括2014年12月31日活跃的所有AMI病例的既往模型。所有模型中都包含了先前描述的协变量，既往模型中还增加了既往AMI和距最新AMI的时间。评估了所有模型在三个数据库中的区分能力和校准度。通过受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估区分能力。此外，对于概率阈值0.5(等于或高于表示阳性分类)，我们报告了准确性、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、真阳性、真阴性、假阳性和假阴性(在线补充文件1和2)。通过校准图和校准斜率评估校准度。通过1000次重复的自助法获得AUC和校准斜率的置信区间。所有模型创建步骤在此部分中明确说明；未应用其他程序。
尽管疗法通常是较差结局的标志，但我们没有在上述模型中使用它们以避免潜在的"反馈循环"，即被认为风险较高的患者被处方药物，导致进一步增加的风险。然而，在第二组模型中，我们探索了在先前描述的模型中包含的协变量之外，还包括先前描述的疗法协变量。所有分析均在Stata V.17中进行，整个过程中使用0.05的alpha水平。
患者和公众参与
在整个研究过程中，我们与PRIMER(曼彻斯特初级保健研究参与资源)合作，PRIMER是曼彻斯特大学初级保健和卫生服务研究中心的一个由对初级保健研究感兴趣的患者、护理人员和公众组成的多元化群体。我们的初步发现向PRIMER成员展示，并请求他们对输出的可读性、建模中使用的预测因子和结果的传播提供反馈。
结果
由于纳入和排除标准略有不同，队列规模在不同结局之间有所不同。这里，我们报告了新发模型和1年全因死亡的训练和外部验证队列的详细信息，所有队列的信息见表1和在线补充表S1。在75,930人的Aurum训练队列中，平均年龄为69.5岁(SD=13.7)，在GOLD外部验证队列中为69.9岁(SD=13.8)，两个数据库中的性别分布相似(女性分别为37.67%和37.40%)。大多数参与者为白人种族，目前是酒精消费者，目前或曾经是吸烟者。既往AMI病史队列的人口特征相似。
在新发队列中，Aurum训练队列中有8,171人(10.76%)和GOLD外部验证队列中有1,845人(10.96%)在1年内死亡，而在5年内，Aurum训练队列中有23,259人(30.63%)和GOLD外部验证队列中有5,937人(35.27%)死亡。1年和5年复合结局更高，范围从1年复合CV结局的23%以上到5年复合结局的55%以上(表1)。在既往AMI病史队列中，Aurum训练队列中有5,529人(10.74%)和GOLD外部验证队列中有887人(11.86%)在1年内死亡，而在5年内，Aurum训练队列中有13,306人(25.84%)和GOLD外部验证队列中有2,345人(31.35%)死亡。1年和5年复合结局范围从1年复合CV结局的12.89%到5年复合CV结局的48%以上(在线补充表S1)。
新发模型性能
新发模型性能在表2(和在线补充表S2)中总结。总体而言，在内部验证队列中，性能良好至非常好，AUC范围从1年复合CV结局的0.758(95% CI 0.750至0.766)到5年全因死亡率的0.847(95% CI 0.841至0.853)，所有模型中正确分类的受试者超过72%。外部验证队列中的性能略低，大多数结局的AUC范围从1年复合CV结局的0.741(95% CI 0.731至0.750)到5年全因死亡率的0.841(95% CI 0.835至0.847)。校准度在外部队列中也受到影响，特别是对于复合结局。
既往AMI病史模型性能
既往AMI病史模型性能在表3(和在线补充表S3)中总结。性能高于新发AMI模型，特别是在内部验证队列中，AUC范围从5年复合CV结局的0.847(95% CI 0.841至0.854)到1年全因死亡率的0.896(95% CI 0.887至0.904)，1年结局的正确分类率超过82%。然而，外部验证队列中的性能略低，特别是对于复合CV结局，AUC范围从1年复合CV结局的0.776(95% CI 0.761至0.790)到1年全因死亡率的0.876(95% CI 0.864至0.887)。此外，对于复合CV结局，校准度受到严重影响。所有模型AUC在图1(新发模型)和图2(既往模型)中总结。
附加模型
包括复发性MI的替代复合评分模型表现明显较差，未进一步研究。预测复发性MI的模型并不比偶然好多少。包含疗法的模型表现略好于不包含疗法的模型；因此，我们优先考虑前者。所有这些模型，包括和不包括疗法，以及协变量与结局之间的关联，都在在线补充文件1(仅主要结局)和在线补充文件2(所有结局)中完整呈现。
讨论
本研究的结果表明，针对新发AMI和既往AMI开发的风险预测模型在1年和5年死亡率和复合CVD结局方面具有良好或非常好的区分能力。结果证实，多达18%的所有新发AMI队列在1年内经历了心力衰竭事件，7%发生了中风，6%死于CVD。索引数据后的时间对二级结局的组合非常重要，AMI诊断后第一年的风险非常高。
已开发多种当代CV风险分层工具用于临床实践，以预测新发CV事件。相比之下，用于预测已确诊CVD患者预后的临床工具有限，这代表了临床实践中管理此类患者的重大障碍。我们的研究新颖之处在于使用初级保健数据，大多数AMI后患者在此接受管理，并补充了现有文献，因为现有文献中基于当代初级保健队列数据的预测工具很少，这些队列有AMI病史。
背景中的发现
在初级保健中实施风险预测工具是可取的，因为CV风险管理通常在此进行。2016年的一项研究开发了一种AMI住院患者院内死亡率的预测模型，在内部验证中报告了0.88的AUC。最近，Wu等人在中国开发了一种AMI住院患者院内主要CV事件的风险预测模型，在两个外部验证样本中报告了良好的区分能力(AUC分别为0.74和0.80)。其他最近的研究集中在再入院和预测AMI出院后的主要不良心脏事件。Dreyer等人报告了内部验证中的区分能力适中(AUC=0.67)，预测了年轻成人(≤55岁)因AMI住院后第一年的再入院。韩国登记数据被用于开发一种机器学习(深度学习)模型，以预测AMI患者出院后1年随访期间主要不良心脏事件的发生，在验证样本中报告了出色的区分能力(AUC=0.96)。
在具有预后重要性的已识别输入协变量方面，这些与在美国、加拿大和瑞士进行的其他国际初级研究以及系统评价中报告的一致。糖尿病和AMI诊断年龄是中风的已知风险因素；心房颤动、首次AMI诊断年龄、COPD(由于吸烟)和CKD是心力衰竭的风险因素；心力衰竭和CKD是CV死亡的风险因素；高血压和血脂异常是复发性MI的风险因素。在我们的模型中，我们包括了额外的临床相关协变量，如心力衰竭的糖尿病和中风，复发性MI的心脏手术，CV死亡的AMI诊断年龄、糖尿病、中风和心脏手术。此外，我们还包括了社会经济剥夺的衡量标准，这是CVD结局和死亡率的重要且经常被忽视的决定因素。我们还开发了两组模型(新发和既往)，其包含的组件略有不同，既往模型额外包括了既往AMI事件的数量。在Aurum和GOLD中，我们都观察到AMI诊断后第一年内两种复合结局的高风险(约1/4)，证实了先前在英格兰和瑞典的研究结果，并强化了AMI后短期临床护理的重要性。
尽管英国有近700万人患有现有CVD，但支持临床医生在初级保健中对这些患者进行风险分层的工具却很少。我们提出的源自初级保健数据的CV风险分层工具，可以提供可操作的信息，帮助管理初级保健患者的医疗保健专业人员识别现有CVD且未来不良事件风险较高的患者，使临床医生可以选择更严格的风险因素控制和实施更优化的二级干预。
此外，这些算法将使初级保健从业者能够讨论CV风险因素修改对未来CV事件的影响，识别可能受益于更积极的二级预防管理策略(如更长和/或更强效的抗血小板方案、开具额外的降脂药物)的患者，甚至可用于临床试验以识别CV事件风险较高的患者来评估新型疗法。我们还开发了两组模型，新发和既往，以在患者生命过程中为AMI管理提供更量身定制的决策支持。
包括CVD在内的几种慢性疾病越来越多地在初级保健中管理，经过验证的风险分层算法不仅在个人层面而且在卫生系统层面都很重要。尽管有证据表明干预措施对CVD二级预防的有效性，但基于指南的建议在临床实践中实施不充分。通过识别高风险个体比例较高的初级保健诊所，可以按比例分配医疗资源给受影响的初级保健诊所。这包括使用组织干预和基于互联网的干预来改善风险因素管理。
优势和局限性
我们的研究有几个优势。首先，通过使用CPRD医疗数据库中可用的电子健康记录(EHRs)，我们获得了具有出色国家代表性的大样本量。另一个优势是与HES和其他信息来源的链接，这增强了患者记录的有效性，从而提供了英格兰新发和既往AMI的当代纵向流行病学分析。其次，我们研究了全因死亡率、CV死亡率和几个感兴趣的结局，然后在两个大型数据库上训练和验证1年和5年风险模型。此外，此处使用的预测因子基于全科诊所就诊中常规收集的数据，使模型可能在具有类似初级保健设置的国家中具有可推广性。
我们的研究也有几个局限性。通过使用行政数据，我们依赖于患者EHRs中诊断和生物测量的准确记录，尽管最近的工作强调CPRD中AMI诊断的准确性很高。缺失数据是此类数据的常见问题，我们使用先进的纵向插补方法解决了这个问题。许多其他协变量对准确的风险预测相关(例如，肌钙蛋白水平、ECG发现)，但我们旨在开发一种用于初级保健的风险预测模型，其中此类信息通常不可用。多病共存和虚弱将驱动1年和5年死亡率；然而，我们选择不使用复合评分。相反，我们包括了广泛的单个合并症，以更好地捕捉不同的预测贡献。同时包括聚合评分及其组成条件会引入冗余，我们预计降维可能会损害模型性能。我们没有区分AMI亚型(例如，由于动脉粥样硬化斑块破裂的1型与由于心肌氧供需不匹配的2型)，因为这些信息在初级保健记录中通常不可用。然而，鉴于1型是在二级保健中捕获的主要形式，我们预计大多数病例反映这种亚型。我们承认，竞争风险，特别是来自非CV原因的风险，可能在其他AMI亚型中更为突出，并可能影响风险预测。最后，我们决定不使用时间-事件模型，以便我们能够为特定时间点(1年和5年)提供明确的预测指标，同时采用更简单且计算需求更低的模型。然而，虽然逻辑回归提供了简单性和可解释性，但它不考虑审查或随访时间的变化，这可能在长期预测中引入偏差，导致性能不佳。另一方面，这种方法将使我们能够直接与未来工作中的机器学习方法进行比较，同时使模型在初级保健中更容易实施。
结论
我们使用初级保健中AMI患者的大型队列开发并验证了未来不良结局的预后模型。本文提供了现有AMI患者的临床特征以及短期和中期风险的当代信息。这解决了一个重要缺口，因为大多数文献关注的是首次AMI的风险或使用二级保健数据预测后续事件的风险。源自初级保健数据的拟议CV预测工具可以提供可操作的信息，帮助初级保健医生识别现有CVD且未来不良事件风险较高的患者。因此，它们可用于指导更积极的二级干预和/或风险因素管理，使初级保健医生能够讨论CV风险因素修改对未来CV事件的影响，以及识别可能受益于更积极的二级管理的患者。在初级保健中使用经过验证的风险分层工具的另一个好处是有可能识别CV事件风险较高的患者参加临床试验以评估新型疗法。
数据可用性声明
数据可能从第三方获得，并非公开可用。本研究基于从英国药品和保健品监管局获得许可的临床实践研究数据库(CPRD)的数据。作者不拥有数据，也不允许共享数据。CPRD数据的访问需经批准和许可，不可自由获取。研究人员可通过CPRD网站申请访问。
伦理声明
患者同意发表
不适用。
伦理批准
本研究涉及人类参与者，已获得CPRD独立科学咨询委员会(ISAC)的批准(方案编号20_177R)。使用经ISAC批准的CPRD进行观察性研究的通用伦理批准已由卫生研究局(HRA)研究伦理委员会(东米德兰兹-德比，REC参考编号05/MRE04/87)授予。
致谢
本研究基于从英国药品和保健品监管局获得许可的临床实践研究数据库(CPRD)的数据。数据由患者提供，并由NHS作为其护理和支持的一部分收集。本研究中包含的解释和结论仅为作者独自的观点。国家统计局是CPRD数据中包含的ONS数据的提供者。医院就诊数据和ONS数据，©2022，经英国健康与社会护理信息中心许可重用。版权所有。所表达的观点仅为作者的观点，不一定代表MHRA、国家卫生与护理研究所(NIHR)、英国心脏研究或卫生与社会护理部(DHSC)的观点。
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