特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性疾病，健康肺组织逐渐被瘢痕组织替代。虽然引发这一变化的早期事件尚未完全明确，但最新研究表明，该疾病可能源于肺部对损伤反应的失败。耶鲁大学研究人员在《科学转化医学》杂志发表的一项新研究，通过确定对肺部损伤修复过程至关重要的上皮-免疫信号通路，为这一模型提供了更清晰的认识。研究表明，当这一信号发生改变时，可能会促使肺部向纤维化发展。
转换期上皮细胞的功能
在肺部微小的气囊中，上皮细胞形成一层薄薄的衬里，支撑组织并允许膜上的气体交换。这些上皮细胞通常根据其结构和功能分为两类：I型和II型。
根据耶鲁医学院肺病、重症监护和睡眠医学科的Maor Sauler医学博士（该研究的高级作者，也是该科室的医学副教授）的说法，还存在一种中间上皮细胞状态，这种状态在正常和异常肺修复中都至关重要。
Sauler表示："在健康修复过程中，这种状态是暂时的，仅持续几天，但当修复受到干扰时，这些细胞状态会累积。"
这种转换状态引起了广泛关注，因为它非常活跃并产生大量可能影响周围细胞的信号分子。
Sauler解释道："它与I型和II型细胞都不同，并产生大量配体。我们不想尝试消除这些细胞，而是想看看如果我们简单地阻止它们发出信号会发生什么。"
MIF在纤维化中的作用
作者使用多种体内方法更深入地研究这些转换细胞。他们最终发现，这些细胞分泌的一种分子——巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)——在推动肺纤维化方面起着重要作用。
Sang-Hun Kim是Sauler实验室的助理研究科学家，担任该研究的第一作者，领导了研究的大部分概念化和实验设计，包括建立研究上皮细胞功能障碍的模型以及全面阐明MIF信号通路。
Kim和其他研究人员发现，当MIF水平升高时，它会强化信号，促使巨噬细胞——一种负责清除碎片、响应损伤和指导组织修复的免疫细胞——转向促纤维化状态。
Sauler解释道："并不是MIF单独引起纤维化。但当环境已经将巨噬细胞推向那个方向时，MIF会放大信号。过多的MIF可能会使系统偏离修复，转向瘢痕形成。"
对治疗和未来研究的意义
研究结果表明，在细胞应激期间，例如当蛋白质积聚超过上皮细胞正常机制时，MIF水平升高，强化了促使巨噬细胞进入促纤维化程序的信号。在健康组织中，这种转换状态是短暂且严格调控的。但当MIF信号升高或延长时，平衡发生转移，允许转换细胞累积，从而促进纤维化的进展。
Sauler表示，这种细胞应激在衰老和吸烟时更为常见，而这两种因素都已知会损害蛋白质稳态——维持蛋白质稳态的过程——并使上皮细胞更容易出现修复管理不当。
Kim补充说，关注上皮细胞自身的应激机制突显了该研究新颖性的另一个方面。
他表示："虽然先前的工作广泛关注炎症或纤维化反应，但我们的见解强调了上皮蛋白质稳态崩溃作为关键上游驱动因素的重要性。"
综上所述，这些发现有助于阐明转换上皮细胞在纤维化肺疾病中的作用。研究表明，这些细胞以加剧损伤的方式与邻近免疫细胞积极交流，强化了一个日益增长的观点，即上皮-巨噬细胞相互作用是纤维化发展的核心。
Sauler指出，这项工作也为新的治疗可能性打开了大门。因为在动物模型和人类样本中，升高的MIF水平与更严重的纤维化相关，数据表明靶向这一信号通路可能具有临床意义。
Sauler说："这真正提出了阻断MIF的可能性，或许可以与其他信号一起，成为IPF患者的可行治疗策略。"
更多信息： Sang-Hun Kim等，《肺泡II型上皮细胞蛋白质稳态失调促进巨噬细胞迁移抑制因子-CD74促纤维化信号》，《科学转化医学》(2025)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adr2277
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