非小细胞肺癌治疗中的免疫检查点抑制剂：欧美监管审批比较 - 创新药物

摘要与图表

美国食品药品监督管理局(FDA)与欧洲药品管理局(EMA)之间的合作与协调已改善了包括免疫检查点抑制剂在内的肿瘤药物监管授权流程。这些机构对免疫检查点抑制剂的监管决策通常基于在随机、开放标签的临床试验中研究的增强疗效和可接受的毒性特征。本研究探讨了2015年至2021年间FDA和EMA在非小细胞肺癌治疗中免疫检查点抑制剂监管审批方面的差异，重点关注：(1)免疫检查点抑制剂的审批时间；(2)各机构对患者报告结局(PROs)的考虑。FDA和EMA均认可PROs作为确定疗法疗效和审批药物时重要的以患者为中心的终点指标的价值。尽管在用于免疫检查点抑制剂审批的监管路径和评估方面存在相似之处，但在比较这些药物的审批时间或市场授权时，两个机构之间仍存在差异。旨在使监管实践保持一致、获得高度一致的审批结果的努力，可以更好地利用与药物开发相关的资源。这些努力还可以为评估新免疫检查点抑制剂或疾病适应症的疗效、安全性和PRO指标提供更流畅和可预测的流程。鼓励EMA和FDA在PRO工具开发、测量和验证方面进一步协调与合作，以提高未来决策过程的效率。

引言

药物开发的进步增加了监管机构之间协调与合作的需求。美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的监管审批决策经常被比较和对比，特别是关于其药品或药物产品的审查要求以及审批或拒绝决策的时间。这两个监管机构已采用国际人用药品注册技术协调会(ICH)的指南，以促进协调并确保安全、有效和高质量的药品。在保密协议的授权下，FDA和EMA已建立了各种信息共享和围绕药物开发与监管的合作渠道。这些渠道（称为"集群"）汇集了技术专家，就制造计划或临床检查站点、肿瘤产品、药物基因组学、生物统计学、罕见疾病、疫苗等主题分享信息。尽管监管科学基础的讨论是促进高影响力标准和方法协调的基石，但关于药品市场授权的决策必须由FDA和EMA在其各自的法律和监管框架内做出。

包括免疫检查点抑制剂在内的肿瘤药物监管授权流程已通过FDA和EMA之间的合作与协调得到促进。免疫检查点阻断是一种有效的治疗策略，可利用免疫系统产生抗肿瘤反应。这些机构对免疫检查点抑制剂的监管决策通常基于在随机、开放标签的临床试验中研究的增强疗效和可接受的毒性特征。尽管持续的合作已促成协调的实践和要求，有助于减少监管负担和决策过程中的延迟，但这两个机构之间仍存在重要差异。

更好地了解美国和欧洲的监管环境，以及协调各药品审批机构方法的努力，可以指导资源分配，促进癌症护理的进步，并最终优化患者护理。例如，非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的高成本部分与将新药推向市场的重大费用相关。为了降低开发成本并促进创新药物审批，已作出努力协调和简化评估药物疗效和安全性的监管环境。这对于免疫检查点抑制剂的审批至关重要，特别是在NSCLC领域，因为对肿瘤生物学、免疫学和分子靶点的理解已取得显著进展。因此，在本研究中，我们旨在探讨2015年至2021年间FDA和EMA在NSCLC治疗中免疫检查点抑制剂监管审批的差异；重点关注：(1)免疫检查点抑制剂的审批时间，(2)各机构对患者报告结局(PROs)的考虑。

NSCLC中免疫检查点抑制剂的监管审批

从2015年到2021年，FDA批准了17项免疫检查点抑制剂适应症，而EMA批准了其中12项用于NSCLC治疗。（见表1）对于FDA批准的适应症，11项适用于无既往治疗史患者的初始治疗。其余6项适应症获准用于既往接受过治疗的NSCLC患者，即：用于二线和三线治疗。对于EMA批准的适应症，7项适用于无既往治疗史的初始治疗患者，其余5项获准用于既往接受过治疗的患者。表1列出了免疫检查点抑制剂的临床试验、各机构的相应批准日期、每种批准的类型（常规或加速）、每种治疗的线数以及PRO考量。

表1：非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的监管审批[2015-2021]

免疫检查点抑制剂	临床试验[编号]	美国FDA审批	EMA审批	治疗线	PROs
纳武利尤单抗	CheckMate 017 [NCT01642004] CheckMate 063 [NCT01721759]	2015年3月4日常规审批	2015年9月24日	二线	✓
纳武利尤单抗	CheckMate 057 [NCT01673867]	2015年10月9日常规审批	2016年2月25日	二线	✓
帕博利珠单抗	KEYNOTE 001 [NCT01295827] KEYNOTE 010 [NCT01905657]	2015年10月2日加速审批	2016年6月23日	二线	✓
帕博利珠单抗	KEYNOTE 024 [NCT02142738]	2016年10月24日常规审批	2016年12月15日	一线	✓
阿替利珠单抗	Poplar [NCT01903993] OAK [NCT02008227]	2016年10月18日常规审批	2017年7月20日	二线	✓
帕博利珠单抗联合疗法(培美曲塞+卡铂)	KEYNOTE 021 [NCT02039674]	2017年5月10日加速审批	申请撤回	一线	-
度伐利尤单抗	PACIFIC [NCT02125461]	2018年2月16日常规审批	2018年7月26日	三线	✓
帕博利珠单抗联合疗法(培美曲塞+卡铂/顺铂)	KEYNOTE 189 [NCT02578680]	2018年8月20日常规审批	2018年7月26日	一线	✓
帕博利珠单抗联合疗法(紫杉醇或Nab-紫杉醇)	KEYNOTE 407 [NCT02775435]	2018年10月30日常规审批	2019年1月31日	一线	✓
阿替利珠单抗联合疗法(贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇)	IMpower 150 [NCT02366143]	2018年12月6日常规审批	2019年1月31日	一线	✓
帕博利珠单抗	KEYNOTE 042 [NCT02220894]	2019年4月11日常规审批	未获批准	一线	-
阿替利珠单抗联合疗法(卡铂/Nab-紫杉醇)	IMpower 130 [NCT02367781]	2019年12月3日常规审批	2019年7月25日	一线	✓
纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法	CheckMate 227 [NCT02477826]	2020年5月15日常规审批	申请撤回	一线	✓
阿替利珠单抗	IMpower 110 [NCT02409342]	2020年5月18日常规审批	2021年3月25日	一线	✓
纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法(2个周期铂类双药)	CheckMate 9LA [NCT03215706]	2020年5月26日常规审批	申请撤回	一线	✓
西米普利单抗	EMPOWER-Lung1 [NCT03088540]	2021年2月22日常规审批	2021年5月24日	一线	✓
阿替利珠单抗	IMpower 010 [NCT02486718]	2021年10月15日常规审批	无信息	三线	-

缩写：NSCLC：非小细胞肺癌，US：美国，FDA：食品药品监督管理局，EMA：欧洲药品管理局，PRO：患者报告结局，NCT：国家临床试验

图1和图2分别显示了FDA和EMA对免疫检查点抑制剂适应症的审批、拒绝或撤回的决策详情。图1和图2还进一步描绘了每个监管机构的审批决策时间（年月）。

图3显示了当比较两个监管机构时，免疫检查点抑制剂审批结果的不一致-一致情况。不一致结果被定义为FDA和EMA具有不同监管结论的审批，即：一个机构批准了免疫检查点抑制剂而另一个未批准，或一个机构批准了免疫检查点抑制剂而另一个机构撤回了申请。一致结果被定义为FDA和EMA具有相同监管结论的审批，即：两个机构都批准了药物适应症；两个机构都未批准药物适应症；在做出决策前药物申请已从两个机构撤回；或一个机构未批准药物而另一个机构撤回了申请。

图4显示了EMA和FDA达成相同审批决策之间的额外天数差异。在确定的17个适应症中，有15个适应症FDA比EMA更快地做出审批决策。

患者报告结局的监管要求

根据我们的分析，FDA和EMA在15个适应症的临床试验中纳入并考虑了PROs。FDA和EMA均认可PROs作为确定疗法疗效和考虑审批时重要的以患者为中心的终点指标的价值。EMA于2004年开始起草关于PROs使用的建议；这些建议于2005年和2016年被采纳。FDA随后于2006年发布了草案指南，然后在2009年进行了更新。尽管这些努力突显了PROs在药物审批考量中的重要性，但这两个机构在方法上存在分歧。EMA的文件表明，该机构的主要关注点是承认患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)改善的重要性。EMA的PRO指南围绕HRQOL的多领域综合评估，而FDA则关注症状特异性测量。此外，EMA将临床试验中的HRQOL数据纳入其评估，但在FDA评估中未提及此终点。FDA对其作为临床试验结果的PROs的开发和使用的具体要求更为明确。这一趋向更具体要求的趋势表明，FDA更倾向于症状特异性评估而非整体HRQOL评估。此外，FDA通常将PROs视为证明临床疗效的补充性或探索性终点，而非主要评估标准的一部分。

尽管两个机构都注意到这些PRO测量在将患者视角带入药物评估中的作用和价值，但FDA关于PRO开发和验证的方法比EMA更为严格。鼓励EMA和FDA在PRO工具开发、测量和验证方面进一步协调与合作，以提高未来决策过程的效率。

讨论

人们担心监管会阻碍药物开发并减缓药物审批，因为制药商为满足可能过度和重复的要求而产生的成本。在本研究中，我们基于以下两点分析了2015年至2021年间FDA和EMA在NSCLC治疗中免疫检查点抑制剂监管审批的差异：(1)免疫检查点抑制剂的审批时间；(2)各机构对患者报告结局(PROs)的考虑。我们的分析表明，结果分歧突出的适应症主要是针对未经治疗患者的初始治疗选择。审批结果差异的普遍存在并未受到FDA安全创新法案设立的FDA突破性疗法认定（2012年设立）或EMA优先药物(PRIME)计划（2016年设立）的影响。在我们的分析中，有两项临床试验（NCT01905657，NCT02039674）申请经历了FDA的加速审批流程。FDA和EMA推进的加速审批途径是制造商经常利用其药物开发计划的改革努力之一。2012年《安全创新法案》(FDASIA)第901节允许使用替代终点，从而可以在更短时间内证明疗效。尽管在用于免疫检查点抑制剂审批的监管路径和评估方面存在相似之处，但这两个机构在这些药物的审批时间或市场授权方面存在差异。我们的研究表明，FDA比EMA更快地批准NSCLC的免疫检查点抑制剂。这一发现表明两个机构的权限存在关键差异。我们想强调的是，虽然FDA既科学评估新药剂又对药品或产品发出市场授权决定，但EMA的人用药品委员会(CHMP)的范围仅限于科学评估。根据CHMP的评估，EMA向欧洲委员会(EC)提出药品市场批准的建议。科学审批流程和市场审批流程的分离可能导致患者获得治疗的额外延迟。此外，美国和欧洲在免疫检查点抑制剂使用方面的差异源于每个欧盟成员国都有自己的系统来确定哪些药物将获得该成员国的市场授权。在成员国之外，在英国(UK)，新药可以通过药品和医疗产品监管局(MHRA)申请许可证，或通过EMA申请。如果该药物获得EMA批准，则必须获得MHRA批准才能在英国上市。此外，国家卫生与临床优化研究所(NICE)随后必须根据成本效益和可负担性标准评估该药物，以确定MHRA批准的药物是否实际上将由国家医疗服务体系(NHS)购买。

关于PROs，《21世纪治愈法案》概述了将患者体验纳入药物开发和监管审查流程的方法。有证据表明，实时监测治疗副作用可以改善癌症患者的治疗结果，包括潜在的生存率益处。先前的研究表明，在治疗期间捕获的PRO数据可能比医生报告更准确地评估患者对症状性副作用的体验，因为医生可能会低估副作用的频率或严重程度。NSCLC被归类为高肿瘤突变负担癌症。在免疫治疗期间或之后，患者除了常见的治疗相关副作用外，还可能出现免疫相关不良事件(irAEs)。尽管患者对这些irAEs发生率和后果的评估很重要，但现有的癌症特异性PRO工具并未设计用于捕获irAEs，可能无法充分反映免疫疗法的益处和毒性特征。促进PROs透明和准确报告的临床试验指南，旨在促进对这些复杂数据及其局限性的解释，还受到NSCLC临床试验非盲法性质等因素的进一步影响。此外，PROs越来越多地被纳入卫生技术评估，并对患者获得、药物报销和定价产生重要影响。收集适当的PROs的重要性也反映在更新的FDA和EMA药物审批指南中。

总之，旨在使监管实践保持一致、获得高度一致审批结果的努力，可以降低与药物开发相关的成本。这些努力还可以为评估新药物或疾病适应症的疗效、安全性和PRO指标提供更流畅和可预测的流程。虽然在协调和统一药物监管实践方面已采取重大步骤，但结果差异仍然存在，这对患者及时获得NSCLC治疗产生影响。遵守相互商定的流程有潜力降低药物开发的障碍，并消除影响患者获得安全有效药物以及欧洲、美国及其他地区医疗系统可持续性的冗余流程。