本世纪药物研发领域正经历重大变革。过去，临床前试验主要依赖二维细胞培养和动物模型，这些方法往往无法准确模拟人体生物学特性。自2023年起，美国食品药品监督管理局（FDA）不再强制要求动物测试，部分原因在于类器官技术的应用。乌得勒支大学分子遗传学教授汉斯·克莱弗斯（埃因霍温人，68岁）自本世纪初便开始研究类器官，上周荣获胡安·阿瓦尔卡国际医学科学奖。他在马德里市中心一家酒店接受了《国家报》采访。
问. 首先请解释基础概念：什么是类器官？
答. 顾名思义，它是模拟器官的结构。类器官非常微小，我们在培养皿中用干细胞培育而成。它们持续生长、分裂成小碎片，再重新生长和分裂，从而复制器官的关键功能和特性。例如，若从肝脏提取干细胞，就能培育出具备肝脏主要功能的肝类器官；若是肺组织，则会呈现肺部功能。
问. 类器官如何培育？
答. 我们将干细胞置于适宜环境中，使其充分发育。每种组织通常需要三到四种额外成分：前列腺组织需添加睾酮，乳腺组织则需雌激素。掌握规律后操作很简单——取少量组织切碎，放入凝胶中形成三维结构，再添加生长因子即可培育类器官。
问. 你们是否在所有器官上都应用类器官技术？
答. 是的，我们最初在肠道组织中发现该技术，因为肠黏膜的自我更新速度最快——每周肠道内壁完全由干细胞更新一次。其高活性促使我们尝试培育"迷你肠道"（肠类器官）。随后发现，通过调整条件，几乎所有器官都能实现类器官培育。但脑组织、心肌、视网膜和眼后部等缺乏干细胞的组织尚无法培育。
问. 许多原本依赖动物模型和细胞系的药物研发步骤可被人类类器官模型替代，这是否意味着动物实验将终结？
答. 部分人持此观点。FDA提议美国在五年内停止使用动物测试大分子药物（约占药品总量一半）。但我认为过于乐观。类器官的优势同时也是其局限——结构过于简单。
问. 无法在完整生物体中验证药物交互作用。
答. 确实如此。若药物需经肠道吸收、肝脏代谢后作用于大脑，如何模拟此过程？仅用三个类器官？它们如何连接？意外药物反应常出现在前所未见的器官中。类器官能提升测试精准度和安全性，但完全取代动物实验可能性极低。
汉斯·克莱弗斯获胡安·阿瓦尔卡国际医学科学奖前夕。INMA FLORES
问. 哪些疾病最适用此技术？
答. 癌症是重点。多项研究正尝试用CRISPR技术将健康肺、肝或肠组织转化为癌变组织。几乎所有人类肿瘤都可培育类器官用于药物测试和个性化医疗。若我患结肠癌，可培育自体肿瘤测试多种抗癌药物，筛选出能消除肿瘤细胞的方案。囊性纤维化治疗亦是如此：荷兰应用该技术十年间，医生通过类器官反应预判治疗效果，若类器官显示有效，患者治疗成功率极高。
问. 该技术是否已常规用于治疗此病？
答. 是的。荷兰人口约1800万（相当于西班牙三分之一），拥有1500名囊性纤维化患者，每年新增50例。患者集中在少数专科中心，医生高度专业化且熟悉类器官技术，因此手动操作即可实现。癌症治疗同理，目前需高度专业人员耗时四到六周手动完成。多家公司正研发自动化设备，目标通过简单操作在标准实验室快速完成测试。关键区别在于：囊性纤维化此前无替代方案，监管机构审批容易；但癌症已有成熟疗法，新方案需经FDA、欧洲药品管理局（EMA）及医生严格验证，进程缓慢但持续推进。
问. 哪些癌症最受益于此技术？
答. 常见癌症如肺癌、乳腺癌和结肠癌正在研究中，肝癌和胃癌也在进行类器官测试。
问. 医院应用还需哪些条件？
答. 当患者对一线、二线甚至三线治疗均无反应时，医生可尝试新方案。此时类器官技术能提供关键参考。
问. 近期能否实现？
答. 是的，但需依赖企业研发的专用设备。设备可自动培育类器官并施用药物。以结肠癌为例，患者组织转化为类器官后，设备能同时测试八种候选药物并输出结果。
问. 儿童癌症治疗选择有限，此技术应极具价值。
答. 没错。某些罕见癌症全国年发病仅一例，患者最终集中至单一中心。我们培育类器官进行研究，因为患者稀缺导致标准治疗方案缺失。这类致命肿瘤常摧毁幼小生命，类器官能为医生提供用药依据——许多药物因患者稀少无法直接人体试验，但可在类器官上测试。
问. 您最期待的研究方向是什么？
答. 在儿童肿瘤医院，我们正建立极罕见肿瘤的生物样本库（这些患者尚无明确治疗方案）。多年积累后，我们将拥有数十例特定疾病样本，从而启动药物试验。数百种未在儿童身上测试的抗癌药物，可在类器官上验证效果。我特别关注罕见儿童癌症的起源机制及应对策略。
我们还在深入研究肠细胞。诺和泰（Ozempic）基于肠道特殊细胞分泌的激素研发，但肠道实际分泌约20种激素。进食时这些激素协同抑制食欲并促进胰岛素释放，此前从未被系统研究。类器官技术正帮助我们深入探索，未来或能开发更精准药物。在传染病领域也取得重大突破。
问. 例如？
答. 新冠疫情便是典型案例。病毒在欧洲暴发两个月后，我们通过人类类器官证实其不仅侵袭肺部，还影响肠道激素系统。当时羟氯喹在病毒学实验室标准细胞系中有效而广受推崇，但临床无效——类器官测试同样显示无效。若实验室早期采用类器官，本可避免误导。
问. 研究可能跨物种传播的动物病毒能否预防新疫情？
答. 许多病毒源自蝙蝠。我们可培育蝙蝠类器官进行实验，但各国政府因担忧意外跨物种传播而却步。
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