"这种三重疗法方法可能对那些(乳腺)癌不再对标准激素治疗有反应的患者具有革命性意义，"该研究的高级作者、西尔维斯特外科乳腺癌研究小组的联合主任鲁梅拉·查克拉巴蒂(Rumela Chakrabarti)博士说。"这关乎同时从多个角度攻击癌症。"（图片：西尔维斯特综合癌症中心）
在迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心进行的临床前研究中，研究人员测试了一种针对激素抵抗性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的新联合疗法，并成功缩小了肿瘤，减少了癌症干细胞的数量，并重新编程了免疫环境，使其对癌症生长的支持减少。
这些发现不仅在临床前研究中得到验证，还在患者来源的外植体中得到验证，并发表在《科学转化医学》杂志上。
内分泌治疗长期以来一直是治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的基石，但大量患者最终对他莫昔芬(tamoxifen)和氟维司群(fulvestrant)等药物产生耐药性，导致预后较差和治疗选择有限。
这项新研究揭示了这种耐药性发生的原因——以及如何通过靶向乳腺癌细胞中的细胞"保镖"来克服它。
为了更好地理解耐药机制，研究团队聚焦于肿瘤微环境，并创建了两个ER+内分泌治疗耐药的临床前肿瘤模型。
肿瘤微环境可以被视为肿瘤周围的"社区"，充满了各种可能帮助或阻碍癌症生长的细胞。在这个环境中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)——一种免疫细胞——发挥着关键作用，研究人员发现，在那些肿瘤对他莫昔芬治疗产生抵抗的患者中，一种特定亚型的TAMs（由称为CD163和PD-L1的蛋白质标记）更为丰富。PD-L1是一种帮助癌细胞躲避免疫系统的蛋白质。
阻断PD-L1的药物，称为免疫检查点抑制剂，已经彻底改变了某些癌症的治疗。
"这些巨噬细胞就像癌细胞的保镖，帮助它们在治疗中存活下来，"该研究的高级作者、西尔维斯特外科乳腺癌研究小组的联合主任鲁梅拉·查克拉巴蒂博士说。
"通过了解它们是如何被招募到肿瘤微环境中的以及它们如何工作，我们可以开始思考新的方法来破坏它们的支持系统。"
研究团队发现，这些PD-L1+ TAMs是由癌细胞自身产生的称为DLL1的信号分子招募到肿瘤中的。DLL1就像一个信标，通过依赖于CCR3/CCL7的途径吸引巨噬细胞。
一旦进入肿瘤，这些巨噬细胞有助于维持癌症干细胞——这些细胞可以再生肿瘤，并且以难以被标准疗法杀死而闻名。这些免疫抑制性巨噬细胞还导致杀伤肿瘤细胞的CD8+ T细胞衰竭。
在临床前研究和患者来源的肿瘤样本中，DLL1和PD-L1+ TAMs的高水平与对他莫昔芬和另一种常见内分泌治疗药物氟维司群的耐药性强烈相关。值得注意的是，肿瘤中这些细胞数量较高的患者生存率较差。
为了应对这一挑战，研究团队进行了临床前研究，测试了一种新的联合疗法。通过使用阻断DLL1和PD-L1的抗体，加上低剂量他莫昔芬，他们能够缩小肿瘤，减少癌症干细胞的数量，并重新编程免疫环境，使其对癌症生长的支持减少。
"这种三重疗法方法可能对那些癌症不再对标准激素治疗有反应的患者具有革命性意义，"同时也是迈阿密大学米勒医学院外科副教授的查克拉巴蒂说。"这关乎同时从多个角度攻击癌症。"
研究人员承认，在这种方法能够转化为患者护理之前，还需要进行更多工作，包括扩展的体内建模和初步临床试验。
"我们的模型很稳健，但人类肿瘤更为复杂，"查克拉巴蒂博士指出。"我们很乐观，但也很谨慎。"
了解癌细胞与其微环境之间的相互作用对于开发下一代疗法至关重要。这项研究强调了超越肿瘤本身，考虑支持它的"生态系统"的重要性。查克拉巴蒂表示，这提醒我们，癌症不仅仅是一种异常细胞的疾病，而是复杂的细胞群落的疾病。
"每一次突破都让我们离乳腺癌不仅可治疗，而且对每位患者真正可管理的未来更近一步，"她说。"我们致力于在未来几年内将这一未来变为现实。"
更多信息：Shailesh Singh等人，DLL1-responsive PD-L1+ tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer，《科学转化医学》(2025)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6207。
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