粪便代谢物或能改变肺癌治疗进程
地球网记者 Adrian Villellas
一项隐藏在人类肠道中的发现正展现出对抗最难治疗癌症之一的意外力量。在动物研究中，一种天然产生的分子显著提升了标准肺癌疗法的效果，为重启常失效的治疗方案指明了新方向。
从肠道微生物到药物
许多患者开始接受免疫疗法时寄予希望，但肿瘤往往会对药物试图重启的免疫攻击产生抵抗。在佛罗里达大学（UF），瑞秋·纽瑟姆博士追踪肠道化学物质，发现粪便中潜藏的增强因子。她在UF健康癌症研究所的团队测试了肠道分子是否能让免疫治疗惠及更多患者。这项探索最终指向一种化合物，研究人员现在可将其制成药丸，而非移植整个细菌。
免疫疗法为何常失效
在美国，肺癌每年导致的死亡人数超过其他任何癌症。一类称为免疫检查点抑制剂的药物阻止肿瘤抑制T细胞活性，部分患者可维持数年疗效。这些药物多通过阻断PD-1（一种抑制T细胞攻击的受体）发挥作用，但某些肿瘤仍能快速适应。由于仅少数患者响应，医生持续寻找能在不增加严重副作用的前提下提升疗效的辅助方案。
肠道微生物引导免疫系统
来自肠道微生物的信号可抵达免疫系统，影响T细胞识别威胁和协调反应的强度。旨在重置肠道微生物的粪便微生物移植疗法，曾帮助部分先前治疗失败的黑色素瘤患者产生响应。但该方法较为罕见，因诊所必须筛查供体、追踪病原体，并接受每份样本包含大量未知分子的事实。纯化化合物则能提供更精准的控制，制造商可跨患者和医院标准化剂量与给药时机。
从复杂菌群中筛选关键成分
纽瑟姆从对免疫疗法有效或无效的肺癌患者粪便样本入手。当她将响应者微生物移植到无菌小鼠体内时，动物对抗PD-1治疗产生反应而非无视。随后她分离出183个独立菌株，发现其中6种在小鼠携带肺肿瘤时能提升免疫活性。这一步骤至关重要，因药丸无法递送完整供体粪便，临床需要保持一致性的产品。
单一分子，显著效果
团队从这些细菌中发现一种单一代谢物——微生物生存过程中产生的小分子化学物质——能复制六菌株组合的效果。他们将其命名为Bac429，并追溯至肠道拟杆菌属，其中仅特定菌株产生活性形式。化学分析显示，分子结构的微小变化即可开关其免疫效应。这种结构特异性为药物开发者提供了明确靶点，但也收窄了必须精确复制的配方范围。
杀伤性T细胞的响应机制
实验室测试中，暴露于Bac429后，负责清除感染或癌细胞的CD8+ T细胞释放出更强信号。这些细胞产生更多干扰素γ（一种激活邻近防御的信使蛋白），且该反应无需其他免疫细胞参与。团队在人类血液样本中观察到相同增强效果，但部分供体在高剂量下反应微弱。这种个体差异为临床转化设定了边界，因未来药物需适用于多样化的免疫系统。
联合疗法缩小肿瘤
在携带肺和结肠癌细胞的小鼠肿瘤中，Bac429仅当小鼠同时接受抗PD-1免疫疗法时才发挥作用。"当我们向高度无响应肺癌小鼠的肿瘤注射Bac429后，免疫治疗使肿瘤生长减少了50%，"纽瑟姆表示。这标志着显著差异，该组合疗法使先前几乎无响应的肿瘤产生反应。因团队直接将Bac429注入肿瘤，现需更安全的全身递送方式。
开发可用药物
将Bac429转化为药物需掌握其在血液、组织及分解药物的肝脏酶中的行为特性。团队发现Bac429在人类样本中比在小鼠体内稳定性高得多，为佛罗里达大学研究者优化递送提供了更大空间。科学家已证实，细菌N-酰胺类化合物（由氨基酸和脂质构建的脂肪分子）可激活人类细胞受体。若Bac429作用于错误受体，可能引发非必要炎症，因此开发者需在临床试验前精准定位其作用靶点。
饮食关联与未解之谜
饮食也可能影响疗效，因为细菌利用我们摄入的食物和肠道吸收的营养素构建代谢物。纽瑟姆团队正测试高碳水化合物摄入是否改变Bac429产量，这或使支持性饮食成为未来治疗方案的一部分。检查点疗法可能触发免疫相关不良事件（免疫系统过度活跃的副作用），而Bac429增强作用可能加剧此风险。因仅少数菌株产生活性分子，临床医生或需检测工具来识别可安全受益的患者。
免疫疗法的新路径
该研究将治疗增强效应从肠道细菌追溯至单一分子，并证明免疫系统可利用该分子。药物设计者现需解决递送与安全性问题，因小鼠注射仅是患者给药的第一步。本研究发表于《Cell Reports Medicine》期刊。
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