提高免疫疗法响应率的新策略是肿瘤学领域的重要研究方向，而通过调节肠道微生物组来影响免疫疗法响应则是一种颇具前景的新兴策略。
目前，调节肠道微生物组的主要方法是通过粪便微生物群移植(FMT)，即从供体获取粪便样本并将其给予癌症患者，以期增强全身免疫疗法响应。
关于肠道微生物组对免疫疗法响应重要性的最早迹象来自十多年前的临床前模型研究。最初没有肠道微生物组或在接受抗CTLA-4治疗前使用广谱抗生素的荷瘤小鼠对免疫疗法没有反应，而具有正常肠道微生物组的小鼠则有反应。然而，将对免疫疗法有反应的人类的粪便物质移植给无反应的小鼠，恢复了它们的免疫疗法反应。
研究还发现，来自不同供应商的荷瘤小鼠具有不同的肠道微生物组，这影响了它们对抗PD-L1疗法的反应。特定细菌菌株的存在与反应相关，从具有更多这种细菌的小鼠进行粪便转移或口服补充，改善了对抗PD-L1疗法的反应。
"通过给予特定细菌或使用对免疫疗法有反应患者的FMT，可以恢复对免疫疗法的反应，"加拿大蒙特利尔大学健康中心肿瘤学系助理教授、微生物组中心联合主任阿丽尔·埃尔克里夫医学博士表示，"这是我们了解微生物组重要性的第一个概念验证。"
人类FMT与免疫疗法临床试验结果
2021年，FMT在人类临床试验中的效用得到证实，当时先前接受过抗PD-1免疫疗法但无反应的转移性黑色素瘤患者，在重新接受帕博利珠单抗治疗前接受了来自免疫疗法反应者的FMT。15名接受FMT的患者中有6名获得了临床益处。
最近的试验显示，在具有不同实体瘤类型的患者中也有类似益处，包括先前对纳武利尤单抗无反应的转移性胃癌、食管癌或肝细胞癌患者。引入来自纳武利尤单抗反应者的FMT导致13名患者中有6名出现反应。
首次使用健康供体FMT的临床试验是在20名未经治疗的黑色素瘤患者中进行的。在这项2023年发表的1期研究中，患者接受了FMT加纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。研究人员报告称FMT是安全的，没有与之相关的3级不良事件(AEs)，且该组合产生了65%的客观缓解率(ORR)。
最近，两项于1月同时发表在《自然医学》杂志上的试验调查了多种癌症类型的反应，评估了安全性和副作用谱，并分析了反应者和非反应者的微生物组成。
2期FMT-LUMINate试验调查了FMT加抗PD-1在非小细胞肺癌(NSCLC)中的一线应用，以及FMT加抗CTLA4和抗PD-1疗法在黑色素瘤中的应用。该研究的主要终点是NSCLC中的ORR；研究实现了这一目标，ORR达到80%。FMT在这项研究中也被认为是安全的；NSCLC患者中没有出现3级或更高的AEs。
"当我们将我们的结果与里程碑式研究进行比较时，我们通常看到在同一患者群体中响应率约为40%至45%，所以我认为这非常令人鼓舞，"FMT-LUMINate的主要研究者埃尔克里夫博士表示，"在单药抗PD-1治疗的背景下，我们预期副作用在10%至20%之间，而在本案例中，我们没有看到任何副作用。"
黑色素瘤患者的ORR为75%，其中65%的患者在FMT与抗CTLA4和抗PD-1疗法联合使用时经历了3级或更高的AEs。
"一般来说，双重免疫疗法比单药免疫疗法更具毒性，因此当我们将我们65%的3级副作用率与像CheckMate 067这样的里程碑式临床试验进行比较时，我们通常看到的毒性率约为55%至60%，所以我们的结果在统计学上并不更高，"埃尔克里夫博士解释道。她补充说，需要更大规模的试验来进一步验证FMT在更大患者群体中的效果。
2期a TACITO试验专注于转移性肾细胞癌(mRCC)患者，而不是使用健康供体的FMT，而是使用来自2名在免疫疗法后获得完全反应的人的FMT。该研究纳入了45名接受供体FMT或安慰剂加帕博利珠单抗和阿昔替尼的患者。主要终点是12个月无进展生存期(PFS)。
在供体FMT组中，70%的患者达到了12个月PFS，而安慰剂组为41%，结果勉强未达到统计学意义(P=0.053)。FMT组的中位PFS为24个月，安慰剂组为9个月(风险比，0.50；90% CI，0.27-0.92，P=0.035)。
接受FMT的患者ORR为52%，而安慰剂组为32%。供体FMT组中有28%的患者发生3级或更高的AEs，而安慰剂组为16%。
"我们的12个月PFS主要终点勉强未达标，但我们在中位PFS方面有显著差异，"罗马天主教大学胃肠病学副教授、TACITO的主要研究者詹卢卡·伊亚尼罗医学博士表示，"我们了解到益处更长期。我们有一些新的总生存数据，显示FMT组和安慰剂组之间存在41个月对18个月的巨大差异。"
利用FMT预防免疫疗法相关副作用
一些初步数据表明，FMT可能能够预防或减轻免疫疗法使用中一直困扰的典型副作用，特别是联合疗法。免疫疗法经历的最显著副作用之一是结肠炎，这可能会致残并导致治疗减少或停止。一些患者对典型的结肠炎治疗无反应。
在一个小病例系列中，2名患者——1名前列腺癌患者和1名接受伊匹木单抗和伊匹木单抗加纳武利尤单抗分别治疗的肾细胞癌(RCC)患者——均患有对现有治疗无反应的严重结肠炎。他们接受了来自健康供体的FMT，这解决了他们的结肠炎，提供了FMT可用于治疗免疫疗法相关副作用的首个人类数据。
在1期PERFORM试验中，研究人员在20名新诊断的mRCC患者中将健康供体FMT与联合免疫疗法结合使用。大多数患者(n=16)接受了伊匹木单抗加纳武利尤单抗，而3名接受了帕博利珠单抗加阿昔替尼，1名接受了帕博利珠单抗加仑伐替尼。
"接受联合检查点疗法的患者可能会经历显著的副作用，这些副作用可能是致残的，甚至是危及生命的，"西安大略大学Schulich医学与牙科学院肿瘤学系副教授萨曼·马莱基博士表示，"PERFORM的想法是，我们不仅可以利用微生物组来提高响应，还可能预防或减少毒性。"
在PERFORM中评估ORR的18名患者中，50%有反应，根据马莱基博士的说法，这一数字略高于预期。安全性主要终点得到满足——50%的所有治疗患者经历了3级免疫相关AEs(irAEs)，没有患者经历严重的FMT相关毒性或4-5级irAEs。
"我们看到的是非凡的——在有反应者中，只有一名患者经历了毒性，"马莱基博士说，"所以，FMT不仅帮助患者对治疗产生反应，还避免了毒性。这在肿瘤学中并不常见，因为通常毒性与药物起效相关。"
FMT后微生物组组成的分析
对临床前和人类试验中微生物组组成和植入的分析到目前为止揭示了与反应或缺乏反应相关的物种。但解码哪些细菌物种或物种组合可能改善或损害反应是复杂的，也是所有正在进行的试验的一个特点。
在PERFORM中，对细菌物种的分析发现，一种称为塞加泰拉菌(Segatella copri)的细菌的存在与CTLA-4抑制剂上的毒性相关，但与其他类型的免疫疗法无关。
"如果患者在基线时有这种细菌，或者从FMT供体获得，且正在接受作为其疗法一部分的CTLA-4抑制剂，他们将经历3级腹泻或结肠炎。当患者接受这些疗法时，这种细菌似乎是毒性的促成因素，"马莱基博士解释道。
马莱基博士还参与了FMT-LUMINate试验，该试验使用了与PERFORM相同的FMT供体。在与该试验的研究人员协商后，他发现接受来自具有S. copri的供体FMT并接受CTLA-4抑制剂但不接受其他类型免疫疗法的患者也经历了显著的毒性。
"这是我们的第二个验证信号。这就是为什么我们相当确定S. copri是如果患者自己有它或从别人那里获得后胃肠道毒性的促成因素，"马莱基博士说。他补充说，现在对潜在的新FMT供体进行该细菌的筛查，如果发现显著水平，则排除其捐赠资格。
在FMT-LUMINate试验中，某些细菌物种的丧失与对免疫疗法的反应相关。
"当我们开始时，我们都假设反应患者将经历更多来自供体的细菌植入，"埃尔克里夫博士说，"我们惊讶地发现，不仅在我们的研究中，而且在其他FMT研究中，对治疗有反应的患者与无反应患者相比，从供体获得的细菌植入水平相同。"
埃尔克里夫博士和她的同事随后从反应者那里获取FMT样本，并将其与患者植入前的微生物组进行比较，以识别获得和丧失的物种。
"反应患者确实植入了，但将他们区分开的是，他们经历了FMT前存在的自身细菌的消除，当我们查看被消除的细菌列表时，我们注意到这些是与免疫疗法抵抗相关的细菌，"埃尔克里夫博士说。
这些结果通过在小鼠中植入FMT后的样本得到进一步验证，这导致了免疫疗法反应，而重新引入FMT前丧失的细菌则对免疫疗法反应产生负面影响。
"当我们把患者失去的'坏'细菌还回去时，免疫疗法效果不佳。我们能够证明，正是摆脱这些'坏'角色负责FMT的有益反应，"埃尔克里夫博士说。
在TACITO中，用于制备治疗性FMT的98%的粪便样本来自一名对免疫疗法有反应的单一供体，为在多名患者中研究来自相同样本的植入提供了独特机会。所有FMT接受者在治疗后都增加了微生物组多样性，他们获得的特定细菌菌株与阳性或阴性反应相关。
"我们发现反应不仅基于植入，这是反应的基本要求，还有不同的相关机制，"伊亚尼罗博士说，"不仅仅是植入细菌的数量，还有质量。细菌被获得，其他细菌在生态上被取代。"
用FMT增强CAR T细胞
FMT和免疫疗法研究的一个新领域是使用FMT增强CAR T细胞。在一项研究中，研究人员分析了48名接受CD19靶向CAR T细胞疗法的受体的粪便样本，以调查肠道微生物组是否影响临床结果。
研究结果表明，更大的微生物组多样性和特定的细菌物种与更好的结果相关。此外，研究人员发现，抗生素的预处理降低了微生物组多样性并负面影响结果，同时也增加了毒性的可能性。
"关于免疫检查点抑制剂的FMT有很多数据，但我们的[血液恶性肿瘤]患者群体与接受免疫检查点抑制剂的患者非常不同，"希望之城杜阿尔特分部白血病科血液学和造血细胞移植系助理教授卡兰吉特·辛格·桑杜医学博士说，"我们在血液系统恶性肿瘤中使用大量抗生素，因此对肠道微生物组的损伤可能更为严重。"
桑杜博士是正在进行的2期试验的主要研究者，该试验调查FMT是否会影响在接受高强度抗生素治疗并接受CD19 CAR T细胞疗法的复发或难治性淋巴瘤患者的治疗结果。患者分为2个试验组，一组接受化疗、CAR T细胞和FMT，另一组接受化疗、CAR T细胞和安慰剂。
希望之城试验的主要终点是通过分析CAR T细胞输注当天的微生物组多样性变化来评估FMT的疗效。次要终点包括接受FMT或未接受FMT的患者在30天、90天和1年时的完全缓解率，以及比较有无FMT的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率和严重程度。试验计划招募56名患者。
"接受更多广谱抗生素治疗的患者可能有更高的毒性风险，因此我们认为或许可以影响肠道微生物组成以减轻这种情况，"桑杜博士说，"然而，这里有许多因素在起作用，包括疾病负担和CAR T细胞产品的质量。"
桑杜博士指出，第一名患者已经入组并给药，他希望在今年年底前能够进行一些间隔分析，看看FMT是否影响结果。
另一项在淋巴瘤患者中使用CD19靶向T细胞的2期试验正在休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行。
正在进行的试验与FMT和免疫疗法的未来
在多种不同癌症类型中取得有希望的结果后，FMT与免疫疗法的正在进行的试验现在正在扩大患者数量，并添加更多雄心勃勃的终点以及治疗和干预期间和之后的微生物组组成分析。
- 2期MITRIC试验正在研究来自对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗有反应的患者的FMT是否能刺激先前对ICI无反应的患者的反应。该试验正在招募具有多种不同实体瘤类型的患者，包括NSCLC、透明细胞RCC和转移性黑色素瘤，目标招募20名患者。
- 由马莱基博士领导的1/2期FRIDA试验正在研究FMT是否能改善三阴性乳腺癌患者新辅助化疗和免疫疗法的反应。研究人员计划招募125名患者。
- 2期Canbiome2试验正在研究在先进黑色素瘤患者中将FMT添加到ICI治疗是否能改善结果，目标招募128名患者。
- 2期FLORA试验将评估FMT与抗PD-L1和VEGF抑制剂联合用于先进肝细胞癌的情况。研究人员计划招募48名患者。
对接受免疫疗法的患者中微生物组组成的进一步分析也在进行中，以及对抗生素对结果潜在影响的分析。
"我们即将发布一项超过100,000名患者的荟萃分析，显示在免疫疗法开始前后使用抗生素会带来50%的PFS降低风险，"伊亚尼罗博士说。
至于FMT本身，工作正在进行中以完善治疗，识别哪些细菌有益哪些无益，并使治疗更具可重复性。
"FMT在我们为20、40、120名患者进行时效果非常好。但如果我们想治疗成千上万的人或更多，我们必须考虑更可扩展和可重复的解决方案，"埃尔克里夫博士说，"我们正在努力从对治疗有良好反应的患者中分离细菌，并开发新型、现成的下一代微生物组疗法。"
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