上个月，三篇新的研究同时发表在《自然医学》杂志上，为操纵肠道微生物组可能增强特定癌症患者对免疫疗法应答的证据增添了新内容。这些小型早期阶段研究涉及接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的转移性肾细胞癌（RCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者。结果显示，粪便微生物群移植（FMT）与客观应答率相关，且该应答率与历史或预设基准相比表现更优。
通过FMT进行微生物组调节“可能是一个好主意，这些研究确实支持了该假说”，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学助理教授、肿瘤学家/血液学家Diwakar Davar博士（未参与新研究）表示。虽然这是一种“有趣的方法，当然值得进一步评估”，但Davar警告说，最新研究尚不够有力，无法得出确定性结论。
尽管ICI已改善了黑色素瘤、NSCLC和RCC患者的预后，但许多患者仍无应答或最终产生耐药性。越来越多的证据表明，肠道微生物组可以影响ICI疗法的有效性。然而，这些证据大多来自临床前研究，表明通过FMT调节微生物组可改变对免疫疗法的应答，以及少量概念验证性人体研究——主要集中在黑色素瘤——表明这种方法可能有助于克服抗PD-1疗法的原发性或获得性耐药。
新研究旨在以此为基础，探索FMT是否能改善NSCLC、黑色素瘤和RCC患者的ICI应答和临床结局。
在2期开放标签FMT-LUMINate试验中，研究人员测试了在患者开始免疫治疗前通过口服胶囊给予健康供体FMT。FMT胶囊使用每剂80-100克来自筛选健康供体的粪便制备，患者在监督下服用30-40粒胶囊。该研究包括20名高PD-L1肿瘤表达的NSCLC患者，他们在标准一线帕博利珠单抗单药治疗前接受FMT；以及20名皮肤黑色素瘤患者，他们在伊匹木单抗加纳武利尤单抗治疗前接受FMT。
在NSCLC队列中，16名患者（80%）实现了客观应答。研究团队指出，80%的客观应答率超过了预设的64%疗效阈值，也高于既往描述的历史数据（范围为39%至46%）。
在黑色素瘤队列中，在纳武利尤单抗和伊匹木单抗之前进行FMT，客观应答率达到75%，也超过了接受该ICI联合治疗的患者历史预期应答率（50%至58%）。
在NSCLC患者中，未报告3级或以上不良事件。然而，在黑色素瘤组中，有13名患者（65%）报告了3级或以上不良事件，提示免疫相关不良事件的起效可能加速。研究人员还观察到黑色素瘤患者中心肌炎的发生频率超出预期（15%）。研究人员解释说，这些毒性集中发生在FMT供体富含普雷沃氏菌属的患者中，突显了未来试验中选择供体的重要性。
该团队计划通过2期CanBiome2随机试验评估FMT克服ICI原发性耐药的潜力，该试验计划招募128名患者。
肾细胞癌数据
另外两项研究聚焦于转移性RCC患者的FMT。在1期PERFORM研究中，20名初治转移性RCC患者在接受标准ICI方案（最常见的是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，部分患者接受帕博利珠单抗联合阿西替尼或帕博利珠单抗联合仑伐替尼）的基础上，添加了封装健康供体FMT。
主要终点是由免疫相关不良事件的发生率和严重程度定义的安全性。安全性终点已达到；50%的患者（20人中的10人）经历了3级免疫相关不良事件，且无严重FMT相关毒性，也未发生4级或5级事件。
在18名可评估患者中，9名（50%）实现了客观应答，其中包括2名完全应答（11%）。研究人员报告称，值得注意的是，大多数治疗应答者未出现任何3级或以上免疫相关不良事件。
最后，在2a期TACITO试验中，45名初治转移性RCC患者被随机分配接受供体FMT或安慰剂FMT。患者在6个月内接受了三次给药——首次通过结肠镜检查，随后以胶囊形式给药，同时联合帕博利珠单抗和阿西替尼。
12个月无进展生存期的主要终点勉强未达到统计学显著性——70% vs 41%（P=0.053）——但提示供体FMT组有获益。“我们需要超过1年的时间才能评估无进展生存期的统计学显著性，”研究研究者、罗马天主教圣心大学的Gianluca Ianiro博士对Medscape医学新闻表示。至于次要终点，供体FMT组的中位无进展生存期显著更长（24.0 vs 9.0个月；风险比，0.50；P=0.035），客观应答率也更高（52% vs 32%）。
为什么FMT可能增强ICI应答？
从概念上讲，FMT旨在重塑肠道生态系统，有利于抗肿瘤免疫，并可能减少免疫失调。在这些新研究中，机制故事已超越“更多多样性更好”的观念，转向一种模型，即去除或抑制与耐药或炎症毒性相关的菌群可能带来益处。例如，在TACITO试验中，微生物组分析证实，特定细菌菌株的获得或丢失与12个月无进展生存期相关。此外，FMT-LUMINate试验的结果暗示，FMT的治疗益处可能源于消除基线时存在的有害细菌，尤其是肠梭菌属、梭菌属和链球菌属。“这种细菌的清除与有利的免疫代谢环境相关，”FMT-LUMINate研究人员写道。此外，结果还表明，“未能消除基线有害分类群可能会维持一种免疫抑制性代谢和系统性免疫环境，从而损害ICI应答。”
FMT准备好进入主流了吗？
Ianiro告诉Medscape医学新闻，他“肯定”认为微生物组调节最终可能成为标准免疫治疗方案的一部分。尽管获益的“信号”确实存在，但Davar警告说，现在证明常规、试验外使用FMT专门改善ICI应答还为时过早。“这些仍然是小型、概念验证性研究。它们不是充分有力的粪便移植试验，并且多个协变量尚未被考虑，”Davar评论道。研究研究人员指出，供体选择和可用性、给药方案、产品标准化以及安全性风险分层等问题亟待解决。例如，TACITO的真实世界经验表明，后勤因素可能很重要。由于胶囊不可用和其他安排障碍，导致部分患者延迟给药、错过或改变治疗。这提醒我们，将FMT推广至肿瘤学需要稳健的生产、分销以及与ICI开始日期的时间敏感协调。更广泛地说，“FMT是否是改变肠道微生物组的最合适方法尚不清楚，”Davar解释说，他认为工程化微生物组疗法或定制疗法可能是更优、更具可扩展性和更个性化的长期解决方案。总体而言，这项新研究是否为建立粪便库提供了动力？“可能不会，”Davar说。但是否呼吁有兴趣的各方思考临床试验和可能影响肠道微生物组的实验性产品？“这些可能都是好主意，”他说。
PERFORM、TACITO和FMT-LUMINate试验没有商业资助。PERFORM试验的Saman Maleki Vareki博士是LND Therapeutics Inc的联合创始人，并已提交与FMT供体筛查相关的美国专利申请。Ianiro因担任Biocodex和Illumina的演讲者以及担任Ferring Therapeutics的顾问/顾问而获得个人费用。FMT-LUMINate试验的Arielle Elkrief博士已获得阿斯利康、默克、百时美施贵宝和EMD Serono的酬金；来自EverImmune、NECBio和赛诺菲-巴斯德的咨询费；并且是一项关于微生物组和免疫疗法应答的专利的发明人。Davar没有相关披露。
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