射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)：超越舒张功能障碍
2015年5月20日
在所有心力衰竭患者中，近半数患者射血分数(EF)处于正常范围。这种被称为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的综合征在发达国家持续攀升，这主要归因于老龄化、女性、高血压、代谢综合征、肾功能障碍和肥胖等危险因素的普遍存在。
导致症状性HFpEF的因素相互作用
导致症状性HFpEF的危险因素、心脏衰老和心血管储备丧失之间的相互作用。（示意图版权：Nature Reviews Cardiology. 2014;11:507）
高血压是特别显著的风险因素，在HFpEF患者中有80-90%伴有高血压。历史上HFpEF被称为舒张性心衰，但近期研究揭示其病理生理机制更为复杂且具有异质性。心室舒张和收缩储备异常、变时性功能不全、心室组织僵硬、心房功能障碍、肺动脉高压、血管舒张功能受损及内皮功能障碍等均参与其中。这些异常通常仅在循环系统应激时才会显现。
病理生理机制
在细胞层面，HFpEF患者的心肌细胞比正常细胞更粗短，胶原含量增加。近期组织学研究表明心肌毛细血管密度降低可能起促进作用。在器官层面，受影响个体可能表现为同心性重构（伴或不伴肥厚），尽管许多人的左心室几何形态正常。心肌细胞僵硬增加部分通过环磷酸鸟苷(cGMP)缺乏介导，这种现象源于肥胖、代谢综合征和衰老等合并症引起的硝基氧化应激增加，导致肌联蛋白磷酸化水平相对不足。随着疾病进展，细胞和组织特征可能更加显著。
"多数研究表明等容舒张期间左心室(LV)压力衰减速率延长，特别是在运动时心率加快的情况下，这会增加LV和左心房(LA)压力，"梅奥诊所罗切斯特分院心脏科专家Barry A. Borlaug医学博士指出。
正常心室充盈在很大程度上依赖心室吸力，即舒张早期的主动充盈阶段，这由四个要素产生：
- 心室内压力梯度
- 二尖瓣环纵向运动
- 舒张早期左心室"解旋"运动
- 前一收缩周期收缩至更小收缩末期容积时产生的弹性回缩力
在HFpEF患者中，特别是处于应激状态时，这四个要素均受损，导致充盈变得依赖高LA压力主动推送血液进入左心室，而非正常左心室在舒张早期"主动吸入"血液。被动左心室舒张末期僵硬度(Eed)通过舒张期压力-容积关系的斜率和位置量化。Eed随正常衰老而增加，但在多数HFpEF患者中这种增加更为显著。
虽然收缩功能相对保留，HFpEF患者通常表现出细微的收缩功能异常，尤其在运动时更为明显。有限的每搏输出量储备和变时性功能不全显著限制了运动时心输出量的提升。机械不同步现象常见（尽管电生理不同步并不明显）。心房颤动在HFpEF中极其普遍（约三分之二患者发生过），且耐受性差，因LA收缩功能对维持足够LV心室充盈至关重要。
肺动脉高压在HFpEF患者中常见。升高的LA压力叠加肺动脉阻力和脉动性负荷增加导致右心室(RV)后负荷升高，进而引发RV功能障碍，且与房颤发展紧密相关。随着RV衰竭进展，出现渐进性体循环淤血，表现为吸收不良、淤血性肝病、心肾综合征、系统性炎症和心源性恶病质。
RV和LA增大会导致总心脏容积增加，心包限制效应显现，妨碍运动或输液时前负荷进一步募集，导致充盈压升高和心输出量平台现象。
诊断
就诊时最常见症状为劳力性呼吸困难和乏力。目前需满足三项标准方可确诊：
- 典型心衰症状
- 保留的EF（至少50%）
- 心脏功能障碍证据
"Borlaug博士指出："客观的心脏功能障碍证据是目前最具争议的诊断要点，也是研究热点。潜在诊断指标包括体检或胸片显示的充血证据；房颤；超声心动图显示的舒张功能障碍（LA扩大、下腔静脉充盈、肺动脉高压或升高的E/e´充盈速度）；以及B型利钠肽(BNP)水平升高。
若检测后诊断仍不明确，侵入性血流动力学评估可能具有诊断价值。静息时升高的充盈压支持HFpEF诊断，但许多患者仅在应激时才显现血流动力学异常。对这类患者，运动期间进行血流动力学测量至关重要。
治疗
近期大规模临床试验的临床特征和危险因素比较（示意图版权：Current Cardiology Reports. 2014;16:501）
现有临床试验尚未发现针对HFpEF的有效治疗方案。目前建议基于专家共识，重点在于高血压治疗和维持适当血管内容量。大型多中心试验未显示醛固酮拮抗剂总体获益，但在美洲地区亚组分析中，BNP水平升高患者显示出一定疗效。鉴于HFpEF与cGMP可用性降低相关，曾推测通过抑制磷酸二酯酶-5增加cGMP水平可能有益。遗憾的是，多中心RELAX试验显示西地那非在运动耐量、心脏功能或临床状态方面与安慰剂相比无显著差异。
许多治疗方案尚未经过对照研究验证。尽管房颤在HFpEF患者中常见，但控制心率与控制节律策略孰优孰劣尚未明确。对于合并冠状动脉疾病和HFpEF的患者，积极血运重建是否改善预后也未确定，尽管近期单中心观察性研究显示完全血运重建患者生存率改善。部分研究还显示他汀类药物在HFpEF中的有益反应，但尚未在关键试验中验证。
对HFpEF病理机制理解不完全、患者间病理生理异质性显著，以及各种危险因素的相互作用，都成为有效治疗开发的障碍。鉴于HFpEF患者数量迅速增长，亟需扩大研究投入。
梅奥诊所HFpEF临床试验
梅奥诊所开展的心衰伴心动过缓患者起搏器疗效研究
吸入亚硝酸钠治疗射血分数保留心衰的临床试验（ClinicalTrials.gov）
如需更多信息，请联系主要研究者Barry A. Borlaug医学博士（borlaug.barry@mayo.edu）或研究协调员Katlyn E. Koepp（Koepp.Katlyn@mayo.edu），电话507-255-2200。
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