明尼苏达大学医学院领导的新研究表明，充当"分子缓冲剂"和"分子胶"的分子可以重编程G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导，将细胞中最繁忙的受体转变为精确工具——为更安全、更智能的新一代药物开发打开了大门。这些发现今天发表在《自然》杂志上。
美国食品药品监督管理局批准的约三分之一药物都以GPCR家族为靶点。尽管它们是最成功的药物靶点家族，科学家们认识到这些受体仍具有作为新治疗方法靶点的未开发潜力。这些受体可以激活16种不同G蛋白下游的众多信号通路，导致不同的细胞和生理效应。其中一些通路可能具有治疗价值，而另一些则会导致不良副作用，限制了治疗开发的潜力。
"能够设计只产生特定信号结果的药物，可能会产生更安全、更有效的药物。到目前为止，如何实现这一点还不明显。"
明尼苏达大学医学院助理教授、该研究的高级作者和通讯作者Lauren Slosky博士表示
在这项研究中，包括桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所(SBP)的化学家在内的研究团队描述了一种设计化合物的策略，这些化合物可以选择性地激活受体正常信号通路的子集。几乎所有其他基于GPCR的药物都是从细胞外部靶向受体的。这些新化合物与细胞内部先前未被药物靶向的位点结合。在这里，它们直接与信号伙伴相互作用。
在他们对神经降压素受体1型（一种GPCR）的研究中，研究团队发现与这种细胞内受体位点结合的化合物可以作为分子胶——促进与某些信号伙伴的相互作用——以及作为分子缓冲剂，阻止与其他信号伙伴的相互作用。
Slosky博士说："大多数药物'统一调高'或'统一调低'受体的所有信号。除了'音量控制'外，这些新化合物改变了细胞接收的信息。"
通过建模，他们设计了具有不同信号谱的新化合物，导致不同的生物效应。
SBP药物化学执行主任、研究合著者Steven Olson博士说："我们通过改变化合物的化学结构来控制哪些信号通路被开启，哪些被关闭。最重要的是，这些变化是可以预测的，药物化学家可以利用这些变化合理设计新药物。"
对于神经降压素受体1型，最终目标是发现能够最小化副作用的慢性疼痛和成瘾治疗方法。由于这种细胞内位点在GPCR超家族中普遍存在，这种策略可能适用于许多受体，并可能为多种疾病带来新的治疗方法。
本研究得到了美国国立卫生研究院、国家药物滥用研究所、国防部、明尼苏达大学基金会、日本学术振兴会、日本医学研究开发机构和日本科学技术振兴机构的支持。
来源：
明尼苏达大学医学院
参考文献：
Moore, M. N., 等. (2025). 设计变构调节剂改变GPCR G蛋白亚型选择性. 《自然》.
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