腹膜透析患者认知功能障碍与血管/瓣膜钙化：一项横断面研究Cognitive Dysfunction and Vascular/Valvular Calcification in Patients Undergoing Peritoneal Dialysis: A Cross-Sectional Study

1. 引言

认知功能障碍在慢性肾脏病（CKD）患者中越来越被认识到是一种常见且具有临床意义的并发症，特别是在接受透析的患者中[1,2]。认知功能障碍对于接受腹膜透析（PD）的患者尤为重要，因为这种治疗方式需要患者积极参与、自我管理和遵守复杂的家庭操作程序。认知功能受损可能对这一人群的治疗依从性、生活质量和整体预后产生不利影响[3,4]。

认知功能可以使用多种筛查工具进行评估，其中简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）是最广泛使用的。虽然MMSE常用于一般认知筛查并保持历史性有效性，但MoCA被认为对检测轻度认知障碍更为敏感，特别是在执行和视觉空间领域[5]。因此，在本研究中，两种工具都被使用，但MoCA作为定义认知功能障碍的主要工具。

血管钙化是CKD的公认并发症，与矿物质代谢紊乱、慢性炎症和心血管风险负担密切相关[6,7]。在CKD患者中，钙化可能涉及多个血管和瓣膜部位，包括心脏瓣膜和颅内动脉，并可能反映系统性血管病变而非孤立的局部过程。

瓣膜钙化，特别是主动脉瓣和二尖瓣钙化，与透析患者的血管事件发生率和死亡率增加相关[8]。在透析患者中，主动脉瓣和二尖瓣钙化的报告患病率差异很大，且钙化可能比普通人群更早出现[9,10]。

颅内血管钙化也与脑小血管疾病、脑灌注受损和认知能力下降相关[11]。然而，钙化与认知功能障碍之间的关系很复杂，可能受到共同的心血管危险因素的强烈影响，包括年龄、糖尿病和高血压[12]。此外，炎症、贫血、营养不良和矿物质代谢异常可能在CKD患者中同时导致血管钙化和认知功能受损[13,14,15]。这些重叠的机制表明，血管和瓣膜钙化可能作为累积血管和代谢负担的标志物，而非认知功能障碍的直接决定因素。

先前的研究表明透析方式可能影响认知结果。最近的一项系统评价和荟萃分析报告称，与接受血液透析的患者相比，接受腹膜透析的患者认知功能障碍风险较低[16]。可能的解释包括残余肾功能的更好保存、更大的血流动力学稳定性以及合并症或血管负担的差异。然而，认知功能障碍在PD患者中仍然具有临床重要性，需要进一步阐明与这一人群认知受损相关的因素。

尽管对透析患者认知功能障碍的兴趣日益增加，但血管或瓣膜钙化与接受PD患者的认知功能障碍之间的关系仍未得到充分探索。特别是，尚不清楚结构性钙化发现是否能提供超出传统临床和透析相关危险因素的独立信息。

因此，本研究旨在评估腹膜透析患者颅内和瓣膜钙化与认知功能障碍之间的关系。我们还试图确定与认知功能障碍相关的主要临床因素，并确定钙化参数在调整相关混杂因素后是否仍保持独立相关。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计与人群

本单中心横断面观察性研究在2025年1月22日至2025年7月22日期间在布尔萨市医院肾内科腹膜透析单元进行。研究人群包括研究期间正在接受腹膜透析的成年患者。在125名正在接受腹膜透析的患者中，95名符合纳入标准并被纳入最终分析。88名患者有超声心动图数据，涉及瓣膜钙化的分析仅限于该亚组。

2.1.1. 纳入标准

如果患者符合以下标准，则有资格纳入：

• 年龄在18至80岁之间；
• 接受腹膜透析至少3个月；
• 近3个月内进行了脑部计算机断层扫描；
• 具有完整的临床、实验室和认知评估数据；
• 88名患者有超声心动图评估；因此，涉及瓣膜钙化的分析仅限于该亚组。

2.1.2. 排除标准

• 腹膜透析持续时间<3个月，
• 诊断为痴呆或阿尔茨海默病，
• 文盲，
• 颅内出血病史，
• 严重抑郁或需要治疗的主要精神疾病。

2.2. 数据收集

临床和人口统计学数据在研究访视时记录，相关实验室、影像学和透析相关数据从患者记录中获取，使用最接近认知评估日期的值。这些数据包括年龄、性别、透析持续时间、原发性肾脏疾病、合并症（包括糖尿病、高血压和冠状动脉疾病）以及相关病史。

所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。

还记录了有关药物的信息，包括磷结合剂（钙基和非钙基）、维生素D受体激活剂（骨化三醇或阿尔法骨化醇）和其他相关治疗。

实验室参数从清晨（上午07:00至09:00）在标准化条件下采集的空腹静脉血样本中获得。所有测量均在同一实验室使用标准自动化方法进行。记录的实验室变量包括血红蛋白、血清肌酐、血尿素氮、钙、磷、白蛋白、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟基维生素D、血脂谱和其他常规生化参数。

记录了透析充分性参数，包括Kt/V和腹膜平衡试验（PET）特征。钙-磷乘积（Ca×P）计算为血清钙和磷水平的乘积，值>55 mg²/dL²被视为升高。对于每位患者，使用最接近影像学和认知评估日期的实验室值进行分析。

2.3. 认知功能评估

使用简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能。MMSE用作一般认知筛查工具，而MoCA则作为定义认知功能障碍的主要工具，因为它对轻度认知障碍的检测更为敏感，特别是在执行和视觉空间领域[5]。蒙特利尔认知评估按照MoCA网站（

2.4. 颅内动脉钙化评估

使用近3个月内进行的非对比脑部计算机断层扫描评估颅内动脉钙化。所有影像学研究均由一位经验丰富的放射科医生进行审查，该医生对临床和实验室数据不知情。脑部计算机断层扫描图像使用SOMATOM Definition AS CT扫描仪（西门子医疗，德国埃朗根）获取。

钙化负担使用Agatston评分法进行评估[18]。由于高Agatston评分的患者数量有限，根据钙化严重程度进行亚组分析被认为在统计学上不合适。因此，对于主要统计分析，颅内动脉钙化被归类为不存在或存在，分别定义为Agatston评分为0或>0。这种二分法是为了提高统计稳健性，并避免在稀疏填充的高评分类别中估计不稳定。

2.5. 心脏瓣膜钙化评估

在有可用数据的患者（n=88）中分析超声心动图数据。使用Vivid超声系统（GE医疗，美国伊利诺伊州芝加哥）进行超声心动图检查。回顾了近3个月内进行的超声心动图检查。使用标准超声心动图标准评估主动脉瓣和二尖瓣的心脏瓣膜钙化。瓣膜钙化定义为主动脉瓣、二尖瓣或二尖瓣环的一个或多个瓣叶上存在>1 mm的明亮回声[19]。

2.6. 伦理声明

本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得布尔萨市医院伦理委员会的批准（日期：2025年1月22日，批准号：2025-2/1）。从研究中包括的所有参与者获得了书面知情同意。

2.7. 数据分析

所有统计分析均使用IBM SPSS软件版本25.0（IBM Corp.，美国纽约州阿蒙克）进行。连续变量表示为均值±标准差或中位数（四分位数范围），具体取决于数据的分布，而分类变量则表示为频率和百分比。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布的正态性。

使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验对连续变量进行组间比较，使用卡方检验或Fisher精确检验对分类变量进行比较（视情况而定）。根据认知功能障碍和钙化状态对患者进行分类。

进行了单变量和多变量逻辑回归分析，以确定与认知功能障碍相关的因素。为了减少由于样本量有限而导致的模型过拟合风险，多变量逻辑回归模型仅限于临床相关变量和在单变量分析中与认知功能障碍相关的变量。年龄、性别和二尖瓣钙化被纳入主要调整模型。在探索性分析中评估了其他变量。

使用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，未观察到显著的共线性。计算了调整后的比值比（ORs）及其95%置信区间（CIs）。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。

进行受试者工作特征（ROC）曲线分析作为探索性分析，以评估相关参数的区分性能。由于区分能力有限，ROC得出的临界值被谨慎解释，不被视为临床确定的临界值。

3. 结果

3.1. 基线特征

共纳入95名患者。队列的平均年龄为57±14岁，65%的患者为男性。认知功能障碍（定义为MoCA评分<22）存在于34名患者（35.8%）中。88名患者有超声心动图数据，涉及瓣膜钙化的分析在该亚组中进行（表1）。

颅内动脉钙化患者的年龄显著高于无颅内动脉钙化的患者（61±14 vs. 55±14岁，p=0.04）。同样，认知功能障碍患者的年龄显著高于无认知功能障碍的患者（63±12 vs. 54±14岁，p=0.007）。

认知功能障碍状态的性别分布存在显著差异，认知功能障碍患者中女性比例更高（p=0.03）。相比之下，颅内动脉钙化状态的性别分布无显著差异（p=0.78）。糖尿病、高血压和冠状动脉疾病的患病率在各组之间相当（所有p>0.05）。

3.2. 钙化发现

由于高Agatston评分的患者数量较少，主要分析中将颅内动脉钙化分析为二分变量。与无颅内动脉钙化患者相比，颅内动脉钙化患者的二尖瓣钙化更为常见（66% vs. 43%，p=0.03）。与无认知功能障碍患者相比，认知功能障碍患者的二尖瓣钙化也更为常见（69% vs. 45%，p=0.03）。相比之下，无论颅内动脉钙化状态或认知功能障碍状态如何，主动脉瓣钙化均无显著差异（所有p>0.05）。

3.3. 实验室和透析相关参数

各组之间在矿物质代谢参数方面未观察到显著差异，包括血清钙、磷、甲状旁腺激素、25-羟基维生素D和钙-磷乘积（所有p>0.05）。与无认知功能障碍患者相比，认知功能障碍患者的血清葡萄糖水平趋势较高（135±65 vs. 113±44 mg/dL，p=0.06）。认知功能障碍组的白蛋白水平较低，但这种差异未达到统计学意义（33.9±7.8 vs. 36.9±7.1 g/L，p=0.06）。炎症和血液学参数，包括白细胞计数、血红蛋白、铁参数和铁蛋白，在各组之间相当。

透析相关变量，包括PD模式、Kt/V、超滤量和腹膜转运状态，根据认知功能障碍或颅内动脉钙化状态无显著差异。然而，与无认知功能障碍患者相比，认知功能障碍患者的残余尿量显著较低（840±608 vs. 1227±841 mL/天，p=0.02）。

药物使用情况，包括磷结合剂、西那卡塞特、铁剂治疗、促红细胞生成素和维生素D受体激活剂，总结在补充表S1中。这些与治疗相关的发现被视为探索性，并未包含在认知结果的主要解释中。

3.4. 认知功能

根据颅内动脉钙化状态，认知测试分数无显著差异。被归类为认知功能障碍的患者MMSE和MoCA评分低于无认知功能障碍的患者。认知功能障碍患者的平均MMSE评分为21.4±5.7，而无认知功能障碍的患者为25.8±2.5（p=0.001）。认知功能障碍患者的平均MoCA评分也低于无认知功能障碍的患者（17.4±4.4 vs. 25.6±2.1，p<0.001），这与基于MoCA的认知功能障碍定义一致（表2）。

3.4.1. 回归分析

在单变量逻辑回归分析中，年龄（OR：1.05，95% CI：1.01-1.09，p=0.009）、女性性别（OR：2.8，95% CI：1.1-6.8，p=0.02）和二尖瓣钙化（OR：2.7，95% CI：1.1-6.8，p=0.03）与认知功能障碍相关。残余尿量<950 mL/天显示边界显著性（OR：2.36，95% CI：1.00-5.56，p=0.05），而白蛋白显示非显著趋势（OR：0.99，95% CI：0.98-1.00，p=0.07）（表3）。

在调整后的模型中，年龄和女性性别仍与认知功能障碍独立相关，而二尖瓣钙化不再独立相关。

3.4.2. 受试者工作特征（ROC）分析

作为探索性分析，进行了受试者工作特征分析，以评估残余尿量对认知功能障碍的区分性能。残余尿量表现出有限且统计学上不显著的区分能力，AUC为0.63（p=0.36）。950 mL/天的临界值产生了60%的敏感性和61%的特异性；然而，该阈值被视为探索性，不被视为临床确定的临界值（图1）。

4. 讨论

在本针对接受腹膜透析患者的单中心横断面研究中，颅内动脉和瓣膜钙化在未调整分析中与认知功能障碍相关；然而，在多变量调整后，这些关联不再独立存在。年龄成为与认知功能障碍最一致相关的因素，而女性性别在调整后的模型中也保持独立相关。这些发现表明，钙化负担可能反映了累积的血管老化、生物脆弱性和合并症负担，而非认知功能障碍的独立决定因素。在此背景下，血管钙化可能与血管脆弱性的概念重叠，反映了长期暴露于心血管、代谢和炎症应激源[20]。

认知功能障碍在CKD和透析患者中很常见，被认为是涉及血管损伤、尿毒症毒素积累、慢性炎症、氧化应激和脑灌注受损的多因素状况[1,2,21]。在接受PD的患者中，认知功能障碍尤为重要，因为治疗需要患者积极参与、自我管理和依从性。

在我们的研究中，年龄与认知功能障碍显著相关，这与先前证据一致，表明年龄增长是CKD患者血管钙化和认知能力下降的主要决定因素[21]。认知功能障碍可能对治疗依从性、自我管理、生活质量产生不利影响，并且还与CKD患者的发病率和死亡率增加相关[22,23]。因此，对接受PD的老年患者进行仔细的认知评估可能特别重要。

在本研究中，二尖瓣钙化在未调整分析中与颅内动脉钙化和认知功能障碍均相关。然而，这种关联在多变量调整后并未持续存在。因此，二尖瓣钙化应谨慎解释为累积血管负担的标志物，而非认知功能障碍的独立决定因素。内皮功能障碍、动脉僵硬和脑灌注受损等共享机制可能部分解释观察到的未调整关联，但无法从本横断面数据中进行因果推断[24,25]。常规超声心动图发现可能提供有关血管负担的额外信息，但其在认知风险分层中的作用需要在更大规模的前瞻性研究中得到确认。

使用MMSE和MoCA两种工具使我们能够更全面地评估认知功能。虽然MMSE广泛用于一般认知筛查，但它可能低估轻度认知障碍，特别是在执行和视觉空间领域。相比之下，MoCA被认为更能检测到微妙的认知缺陷，这些缺陷在CKD患者中经常被观察到[17,26]。被MoCA归类为认知受损的患者MMSE分数平行降低支持认知评估的一致性。

除了二尖瓣钙化等结构性标志物外，功能性参数也可能影响透析患者的认知结果。在此背景下，残余肾功能（RRF）在我们的研究中与认知状态相关，这反映在认知功能障碍患者中残余尿量较低。

RRF是透析患者生存和临床结果的公认决定因素，并与合并症减少和生活质量改善相关[27]。虽然RRF通常在透析开始后下降，但据报道，与血液透析相比，腹膜透析能更好地保存残余肾功能；然而，这种下降受多种患者和治疗相关因素的影响[28]。

在我们的研究中，认知功能障碍患者的残余尿量较低，这表明残余肾功能保存与认知状态之间可能存在关系。然而，这一发现应谨慎解释，因为残余尿量显示出有限的区分性能，并且在调整后未与认知功能障碍独立相关。因此，RRF本身不应被视为认知功能障碍的独立标志物。

残余肾功能与认知之间潜在关系在生物学上是合理的。与Kt/V等传统透析充分性参数（主要反映小分子溶质清除）不同，RRF有助于连续清除中分子和蛋白质结合的尿毒症毒素[27]。这些物质已在CKD患者中被牵涉到全身炎症、内皮功能障碍和神经毒性。此外，保存良好的RRF可能与更好的容量控制和更稳定的血流动力学状态相关，这可能间接支持脑灌注和认知表现[29]。然而，鉴于本研究的横断面设计，这些机制仍是假设性的，应在前瞻性研究中得到确认。

在我们的研究中，腹膜转运特性（通过PET评估）与认知功能障碍或颅内动脉血管钙化均无关联。虽然PET反映了腹膜膜转运特性，但它可能无法完全捕捉系统性因素，如血管损伤、内皮功能障碍和神经毒性物质的积累，这些因素更直接地参与认知能力下降。这一发现进一步强化了这样一个概念：常规透析相关参数可能不足以解释接受腹膜透析患者的认知功能障碍的多因素性质。

与矿物质代谢相关的实验室参数，包括钙、磷、甲状旁腺激素、钙-磷乘积、25-羟基维生素D和白蛋白，与颅内动脉钙化或认知功能障碍均无关联。这可能表明单次时间点的生化测量不能完全反映CKD患者的累积代谢、炎症和血管负担。因此，应谨慎解释缺乏显著关联，而不是作为证据表明这些通路不参与。

我们观察到接受维生素D受体激活剂的患者中二尖瓣钙化患病率较低（补充表S1）。这一发现应谨慎解释，因为治疗分配不是随机的，可能反映了患者管理、矿物质代谢状态或潜在疾病严重程度的差异。然而，这一观察在生物学上是合理的，因为维生素D参与钙-磷稳态并可能影响血管平滑肌细胞分化和钙化相关通路[30]。实验研究也表明，维生素D受体激活可能调节血管钙化过程，包括在高磷条件下对Klotho和骨桥蛋白表达的影响[31]。然而，鉴于本研究的横断面设计，无法进行因果推断，这一发现需要在更大规模的前瞻性研究中得到确认。

血管钙化是一个由长期暴露于多种相互关联的因素驱动的渐进性和时间依赖性过程，包括慢性炎症、氧化应激和失调的矿物质代谢[7]。因此，当前实验室值可能无法捕捉到导致钙化的既往代谢负担。同样，透析患者的认知功能障碍是复杂的多因素状况。我们研究中常规实验室参数与认知结果之间缺乏显著关联表明，孤立的生化测量可能不足以解释这一人群中神经认知功能障碍。

调整后，年龄和女性性别仍与认知功能障碍独立相关。与年龄的关联与年龄在血管病变和认知能力下降中的公认作用一致。关于女性性别的发现应谨慎解释，因为认知表现中的性别差异可能受到年龄分布、教育背景、合并症负担和其他未测量的社会或生物学因素的影响[32,33]。

ROC分析表明残余尿量对认知功能障碍的区分性能有限且统计学上不显著。这一发现表明，仅凭残余尿量不足以识别认知功能障碍，并进一步支持腹膜透析患者认知功能障碍的多因素性质。

钙化与认知功能障碍之间缺乏独立关联可能部分归因于年龄的混杂效应，因为钙化负担和认知能力下降都随年龄增长而增加[21]。这一解释也与钙化负担可能反映血管老化而非单纯日历年龄的概念一致。最近一项研究引入了冠状动脉年龄的概念，强调血管老化可能比日历老化更快或更慢[34]。因此，未来研究应考虑钙化负担是否与日历年龄和透析状态不成比例，这可能有助于阐明其与接受腹膜透析患者认知功能障碍的关系。

本研究有几个局限性。首先，其横断面设计排除了因果推断，并且不允许进行时间或预后解释。未评估纵向结果，包括死亡率、心血管事件、卒中和认知能力随时间下降。其次，研究在单中心进行，样本量相对较小，这限制了可以包含在多变量模型中的变量数量，并增加了残余混杂的可能性。第三，认知功能使用筛查工具而非全面的神经心理学测试进行评估。第四，未系统评估教育水平和社会经济状况，尽管两者都可能影响认知测试表现。第五，88名患者有超声心动图数据，因此涉及瓣膜钙化的分析仅限于该亚组。最后，未评估冠状动脉和胸主动脉钙化；因此，无法评估全身血管钙化的全部负担。

未来的研究应结合冠状动脉、胸主动脉、颅内和瓣膜钙化评估，以及纵向认知和临床结果，以更好地阐明系统性钙化负担与腹膜透析患者认知功能障碍之间的关系。

总之，颅内动脉和瓣膜钙化在未调整分析中与认知功能障碍相关，但在多变量调整后并非独立预测因子。年龄是与认知功能障碍最一致相关的因素，而女性性别在调整后的模型中也保持独立相关。这些发现表明，钙化负担可能反映了累积的血管和合并症负担，而非直接决定腹膜透析患者认知功能障碍的因素。需要进行更大规模的前瞻性研究，结合教育、社会经济、脆弱性和纵向认知评估。

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