加巴喷丁是手术、糖尿病或损伤后神经痛的标准处方药，也是医生常信赖的常用药物。然而，三分之一到一半的患者使用后几乎得不到缓解。
英国一项新研究发现，单次使用裸盖菇素（某些蘑菇中的致幻化合物）能改变该药物在数周后的效果。
加巴喷丁本身并未改变，而是大脑内部发生了变化。
重置疼痛网络
由雷丁大学玛丽亚·迈亚鲁博士领导的这项研究，使用单后肢神经损伤的小鼠作为实验对象。损伤后，这些动物会发展出类似人类神经病理性疼痛的过度敏感状态——轻微触碰脚掌就会引发抽搐，冰冷的地面变得难以忍受。研究人员随后给每只小鼠注射单次裸盖菇素剂量（即"神奇蘑菇"产生致幻效果的活性成分）。
给药2小时内，实验组动物对受伤脚掌压力的反应明显比对照组平静得多。
神经连接的持久改变
这种缓解并非短暂钝化。在雄性小鼠中，效果在单次剂量后持续约4周。
迈亚鲁团队认为，其机制在于大脑疼痛处理区域之间的通信方式。该药物似乎重塑了这些区域的神经连接，而改变后的神经活动模式在化合物本身代谢清除后仍长期存在。
此前针对抑郁症患者的人体成像研究已发现类似现象：裸盖菇素治疗后，大脑连接性产生持久变化。此次疼痛研究将这一观察延伸至新的临床领域。
增效现有药物
最引人注目的并非裸盖菇素单独作用，而是当小鼠在近一个月前接受过裸盖菇素后，再给予加巴喷丁时的效果。
此时裸盖菇素的直接止痛作用已消退，动物恢复对触觉的敏感。但单次加巴喷丁注射产生了持续2小时至约4天的显著缓解。
而此前仅接受生理盐水的小鼠，相同剂量的加巴喷丁仅产生微弱且快速消失的反应。药物未变，接收它的大脑却已改变。
涉及其他神经通路
为追踪机制，研究团队在给予裸盖菇素前，先用伏林塞林（一种阻断大脑特定血清素受体的化合物）预处理小鼠。该受体正是裸盖菇素产生感知改变效果的关键靶点。
在裸盖菇素给药前阻断该受体，大幅削弱了后续的止痛效果。小鼠中标志致幻活性的快速头部抽搐现象消失，大部分保护性作用随之减弱。
尽管部分缓解效果依然存在，但并非全部。这一部分结果暗示其他通路可能分担部分功能——很可能涉及该化合物在疼痛相关脑区释放的某种生长因子。
慢性疼痛治疗启示
值得注意的是，裸盖菇素仅对已存在的疼痛有效。当研究团队在神经损伤前30天给药时，它毫无作用。小鼠仍像未治疗动物一样轻易产生敏感性。
该化合物似乎需要已建立的功能障碍性疼痛网络才能发挥作用。在健康神经系统中预先给药，并不能建立抵御后续损伤的韧性。这一发现具有实际临床意义——它将未来临床应用导向已患有慢性疼痛的人群，而非预防性使用，并有助于精准预测哪些患者可能受益。
两性均有效应
性别差异可能使情况复杂化，但本次研究未出现此问题。单次给药后，雄性和雌性小鼠均表现出疼痛缓解，这在疼痛研究领域并不常见。
缓解效果的差异体现在持续时间：雌性约为1周，雄性则延长至约4周。这一差距可能影响未来人体试验的给药方案设计。
该领域大量基础研究仅使用雄性动物，导致后期临床转化出现困难。此次跨性别研究结果在早期疼痛研究中实属罕见，值得特别关注。
裸盖菇素或重塑疼痛治疗
首次证实，单次致幻剂剂量可在其自身代谢清除数周后，延长并放大传统止痛药的效果。
临床医生未来或可将单次监督下的裸盖菇素治疗与标准加巴喷丁疗法结合。这将为当前处方收效甚微的大量神经痛患者提供真正选择。
迈亚鲁团队已将吗啡、阿米替林和度洛西汀列为下一批测试药物，结合近期关于裸盖菇素与慢性疼痛的其他研究。每种药物适用于不同患者群体，若在任一药物中得到验证，都将对临床用药产生重大影响。
从动物到人类的跨越是显而易见的下一步。但"短暂干预重编程网络对数周后接触药物的反应"这一发现架构，在疼痛药理学中尚无明确先例。
该研究已发表在《通讯生物学》期刊。
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