科学家表示，一种他汀类药物的替代药物可能有助于控制潜在致命的胆固醇水平。研究人员发现了高胆固醇水平如何瓦解肝脏的防御机制——以及这种新药物如何对抗这一问题。
与胆固醇相关的心脏病仍然是全球死亡的主要原因。尽管医生现在拥有比以往更多的治疗选择，包括他汀类药物，但许多患者仍无法达到安全的胆固醇水平，或无法耐受现有药物的副作用。
英国医生经常为NHS（英国国家医疗服务体系）患者开具阿托伐他汀（立普妥）和辛伐他汀（舒降之）。他汀类药物可能会导致一些人出现肌肉疼痛、压痛或无力，尽管大多数人没有副作用。
现在，美国研究人员揭示了一条先前未知的生物途径，解释了为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱我们身体从血液中清除有害低密度脂蛋白（LDL）——即"坏胆固醇"——的能力。加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究团队还确定了一种已在人体中证明安全的候选药物，该药物可能解决这一问题。
新的胆固醇发现解释了"难题的关键部分"
研究高级作者艾伦·赛尔教授表示："我们长期以来就知道高胆固醇饮食会降低肝脏清除血液中胆固醇的能力，但我们并不完全了解原因。这一新发现解释了这一难题的关键部分。"
他指出，肝脏是负责从血液中清除胆固醇的主要器官，使其能够被分解并在其他地方利用。赛尔教授解释道："这是通过低密度脂蛋白受体实现的，这些受体位于肝细胞表面，就像停靠站一样，从血液中抓取低密度脂蛋白胆固醇并将其拉入细胞内进行处理。"
"肝细胞上的低密度脂蛋白受体越多，血液中的胆固醇就越容易被清除——这就是为什么大多数降胆固醇药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂，通过保护或增加这些受体的数量来发挥作用。"这项开创性研究发表在《自然》杂志上，研究结合使用了小鼠和人类细胞。
研究发现了一种先前未被识别的机制，该机制在胆固醇清除过程中悄无声息地起反作用，逐渐减少低密度脂蛋白受体的数量，导致血液胆固醇水平升高。研究团队发现，当一种名为Ral的蛋白质被高胆固醇饮食激活时，该过程就会被触发，赛尔教授此前已在脂肪细胞中研究过这种蛋白质。
Ral的激活程度越高，可用于清除血液中胆固醇的低密度脂蛋白受体就越少。赛尔教授指出，这种受体耗竭过程最终取决于一种名为组织蛋白酶A（cathepsin A）或CTSA的酶。
"确实需要新的降胆固醇选择"
研究团队确定，用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定低密度脂蛋白受体，并在小鼠中"显著降低"循环中的低密度脂蛋白胆固醇。赛尔教授补充道："仍然确实需要新的降胆固醇选择，因为有些人即使使用我们现有的药物也无法达到安全水平。"
"我们发现的这条新途径与现有药物所针对的任何途径完全不同，因此为我们提供了一个填补这一空白的新机会。"赛尔教授指出，在取得基本的生物学突破后，通常需要进行大量进一步的研究来确定可以针对该途径的药物。
然而，在这种情况下，一种CTSA抑制剂已经通过了药物开发的早期阶段，最初旨在治疗心力衰竭。尽管最终因战略原因被搁置，但该药物此前已进入I期临床试验，并在安全性方面成功通过了评估。
赛尔教授认为，这一新发现表明该研究性药物现在已经准备好在针对高胆固醇的II期临床试验中进行测试。他继续说道："幸运的是，有一种实验性药物已经放在架子上，它已被证明在人体中是安全的。"
"我们希望通过进行临床试验来测试这种药物是否有效——这可能会比预期更早地为患者带来新的治疗选择。"
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