医学正经历根本性变革。经过数十年的基础分子生物学研究，患者终于开始收获成果。从CAR T细胞和基因疗法到CRISPR/Cas9和反义治疗，个性化疗法已从未来承诺转变为某些疾病的现实选择。与此同时，糖尿病护理正迅速发展。技术进步正在汇聚——通过AI和可穿戴设备的增强——全面重塑诊断、预防和治疗。去年，Medscape报道了突破性创新。以下是10个更引人注目的例子，展示了近年来的巨大变化。
2型糖尿病：步入"肠促胰岛素时代2.0"
随着进入"肠促胰岛素时代2.0"，治疗选择正从纯GLP-1受体激动剂转向双效药物以及复杂的共激动剂和多激动剂。这一发展反映了对代谢疾病更好的分子理解。现代疗法的核心是替泽帕肽(tirzepatide)，一种靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1受体的双激动剂。在肥胖和2型糖尿病患者中进行的SURMOUNT-2试验结果显示这种方法的潜力：在72周内，实现了高达15%的显著体重减轻，并伴随着临床上相关的血糖控制改善。
2型糖尿病：未来属于多激动剂
目前，多激动剂被认为是治疗2型糖尿病和肥胖最有希望的治疗方法之一，因为它们同时影响几个中心代谢通路，产生的效果通常比经典单一药物更好，且耐受性良好。现在，像卡格列林肽和司美格鲁肽(CagriSema)的组合以及其他多激动剂等治疗方法正成为焦点。数据显示这种疗法具有临床上相关的效果：
再进一步发展的是三重激动剂，如雷塔鲁肽(retatrutide)，它同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受体。临床数据，包括纳入2型糖尿病患者的研究数据显示，身体成分有明显改善，总脂肪质量减少高达约26%。
从基线到第32周，CagriSema组空腹血糖平均变化为-3.3 mmol/L，而司美格鲁肽组为-2.5 mmol/L。
2型糖尿病：长效胰岛素和现代技术
胰岛素治疗也在进步。每周一次的基础胰岛素开发为糖尿病患者带来了进展。在几项ONWARDS研究中，胰岛素icodec与每日一次的德谷胰岛素相比，在2型糖尿病胰岛素初治患者中显示出稍优的A1c降低效果。总体而言，低血糖率保持在较低水平，尽管一些研究观察到临床相关低血糖有增加的趋势。对于日常护理，一个关键问题是复杂疗法如何安全实用地实施。数字支持选项正变得越来越重要。对于胰岛素icodec，已通过随机试验评估了剂量和滴定辅助工具(剂量指南应用程序)。此类数字概念有可能使胰岛素治疗更安全，并更好地融入患者的日常生活中。
儿童和成人的呼吸道合胞病毒免疫接种
呼吸道合胞病毒(RSV)是严重呼吸道感染的主要原因之一，尤其是在生命最初几个月的婴儿和老年人中。根据随机对照试验和系统评价，新的疫苗接种和免疫策略已大幅降低了RSV重症疾病的风险。基于预融合F蛋白的疫苗在老年人中进行的安慰剂对照试验中显示出高疗效，将RSV相关下呼吸道疾病的风险降低了约70%-80%。这些疫苗的安全性总体良好：严重不良事件罕见。为孕妇接种疫苗旨在在新生儿特别脆弱的最初几个月提供被动保护。荟萃分析显示，这种方法将婴儿RSV相关下呼吸道感染的严重风险显著降低了56%，住院率降低了47%。同时，未发现对孕妇或婴儿有相关安全问题的证据。婴儿的被动免疫策略也取得了实质性进展。长效单克隆抗体如尼塞韦单抗(nirsevimab)在首个RSV季节前给予。建模表明，使用此类长效抗体的广泛免疫计划每年可将婴儿RSV住院率降低约39%。
结直肠癌：筛查和诊断的进展
在德国，结直肠癌筛查自2019年起已成为法定预防护理的一部分。该计划的核心是一个结构化的邀请流程，为参保人提供结肠镜检查和粪便免疫化学检测(FIT)之间的选择。同时，受国际上关于年轻人结直肠癌发病率上升的观察推动，人们越来越讨论是否应将筛查起始年龄提前到45岁更为合理。在美国，新测试正在扩大选择范围，包括提供低门槛筛查替代方案的血液测试。2024年，FDA首次批准了一种用于初筛的血液测试。该测试在德国未获批准。更为动态的是肿瘤诊断和风险分层的发展，特别是通过使用循环肿瘤DNA(ctDNA)作为液体活检。具有长期随访的随机试验证明，在II期疾病中，基于ctDNA的方法可以在不恶化结果的情况下减少辅助化疗的使用。CIRCULATE-Japan和GALAXY研究等大型前瞻性研究将ctDNA定位为预后标志物。
结直肠癌：个性化疗法改善预后
新研究正在重塑结直肠癌治疗：免疫疗法、现代组合和靶向药物正在改善生存率和前景。在错配修复缺陷/高微卫星不稳定性结直肠癌中，免疫疗法已变得重要。局部晚期直肠癌的结果尤为显著：用多斯塔利单抗(dostarlimab)进行的新辅助PD-1阻断在研究中产生了极高的完全临床缓解率，为无需手术的器官保留治疗提供了切实可行的前景。转移性结直肠癌后期治疗的证据也有所改善。SUNLIGHT试验表明，曲氟尿苷-替匹嘧啶与贝伐珠单抗的组合与曲氟尿苷-替匹嘧啶单药治疗相比显著改善了总生存期。基于此，该组合现被视为此治疗环境中的新标准。FRESCO-2试验证明，呋喹替尼与安慰剂相比，在难治性转移性结直肠癌患者中产生了显著且具有临床意义的总生存期获益。对于HER2阳性、RAS野生型转移性结直肠癌，图卡替尼与曲妥珠单抗的组合已成为确立的治疗选择。
血友病A：基因疗法替代凝血因子替代
血友病A是一种先天性X连锁出血性疾病，由凝血因子VIII缺乏引起，导致明显延长的出血。历史上，这对患者意味着终生定期替代缺失的因子。近年来，基因疗法已从实验方法发展为临床可用的治疗选择。瓦洛克托科基因·罗克萨帕沃维克(Roctavian)是血友病A的获批基因疗法。在2022年获得FDA批准后，该疗法于2024年在欧盟获批用于无因子VIII抑制物的重度血友病A成人患者。其使用仅限于专业中心，并需要仔细的患者选择。该概念涉及静脉注射一次腺相关病毒5型，将功能性的F8基因递送至肝细胞，使内源性因子VIII产生。GENEr8-1 3期试验公布的2年结果显示年出血率明显降低，对外部供应的因子VIII需求显著减少。3年结果证实了持续疗效。特别具有临床意义的是4年数据，证明了持久的出血保护。
疟疾：疫苗补充风险降低策略
疟疾仍然是全球最重要的传染病之一，但近年来取得了显著进展。2021年10月，世界卫生组织(WHO)建议广泛使用RTS,S/AS01(Mosquirix)疟疾疫苗是全球医疗保健的一个里程碑。这是首次推荐用于中高恶性疟原虫传播地区儿童的疟疾疫苗。加纳、肯尼亚和马拉维的大规模试点项目在真实世界条件下证明该疫苗安全、实用并提供可测量的保护。2023年的另一个重要步骤是WHO建议使用R21/Matrix-M疟疾疫苗，该疫苗解决了供应缺口，因为可用性更广。该建议得到了3期试验的有力疗效数据支持。被动免疫也取得了进展。长效单克隆抗孢子抗体CIS43LS在流行区的随机研究中证明，单次剂量后可显著降低疟疾感染。关键的是，疫苗和抗体都不能替代传统的疟疾控制措施，如防护服、蚊帐或驱虫剂。Medscape的一篇详细文章提供了有关此主题的更多信息。
生育能力保存：终于有了明确的法律和计费框架
在德国，希望在医学必要但会损伤生殖细胞的治疗前保存生育能力的患者护理已显著改善。这一变化更多是由法定健康保险公司承担费用驱动，而非新的医疗程序。联邦联合委员会(G-BA)——德国医生、牙医、医院和法定健康保险公司联合自治的最高决策机构——制定的冷冻保存指南的引入做出了决定性贡献。该委员会确定了哪些医疗服务在德国法定卫生系统下得到报销。该指南首次明确规定，在计划的治疗可能损伤生殖细胞的情况下，参保患者有权冷冻配子或生殖组织的条件，并定义了相关的医疗措施和质量保证要求。当即将进行可能损伤生殖细胞的医学必要治疗（如化疗、放疗或直接影响卵巢或睾丸的手术）时，法定健康保险公司承保这些服务。该指南还要求医生在进行此类治疗前向患者全面告知生殖细胞损伤风险、生育能力保存选项、成功机会、风险和必要程序。
可穿戴设备加AI：从健身追踪器到医疗应用
自早期计算步数和测量心率的设备以来，可穿戴设备已明显进步。它们正越来越多地成为经过医学验证的仪器，持续记录生命体征并使用AI检测临床上相关的模式。心脏病专家尤其受益，因为心律失常和失代偿的早期迹象通常是间歇性的，不一定在就诊或短时间心电图检查期间出现。可穿戴设备填补了诊断空白，因为它们在日常生活中持续或反复测量——AI可以发现可疑模式。例如，Fitbit心脏研究在大量人群中评估了一种算法，显示在可穿戴设备发出警报后，心脏病专家通常在扩展诊断测试中发现心房颤动。在专业圈内，仍在讨论可穿戴设备检测到的异常的临床意义以及何时应进行药物干预。
基于CRISPR的基因疗法：从实验室到获批
CRISPR技术被认为是现代医学最重要的突破之一。首次，基于CRISPR的基因疗法已获批用于严重单基因疾病，标志着个性化、潜在治愈性医学的新阶段。2023年和2024年，埃加莫格洛基因·自体替美塞成为美国、欧盟和英国首个基于CRISPR/Cas9的基因疗法。它针对两种以前仅能对症治疗的疾病：镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血。该方法基于自体造血干细胞的体外基因编辑，然后重新输注。研究数据显示令人印象深刻的治疗成功：在镰状细胞病患者中，经过数年的观察，大多数患者的血管闭塞危象完全消除。在输血依赖性β-地中海贫血中，大多数治疗患者永久摆脱输血依赖。这些结果远远超出症状缓解，表明功能性疾病改变，直至潜在治愈性方法。
CAR T细胞疗法超越血液学：在免疫疾病和实体肿瘤中的应用
嵌合抗原受体(CAR)T细胞不再仅限于淋巴瘤和白血病。早期临床数据显示，其使用背后的原理——靶向、潜在长期的免疫细胞重编程——可以在抗体介导的自身免疫疾病和某些实体肿瘤中转化为临床上有意义的效果。毒性、制造物流、患者选择和靶抗原生物学仍然是最大的障碍。临床起点是一项小型但广受赞誉的抗CD19 CAR-T疗法在系统性红斑狼疮中的研究。治疗实现了快速疾病控制，急性毒性可接受。病例系列在系统性红斑狼疮和其他自身免疫疾病中证实了这一点。在肿瘤学领域，在一项2期研究中，CAR-T疗法satri-cel在经大量预处理的晚期胃癌或胃食管交界处癌患者中产生了显著的无进展生存期改善，且安全性良好。
降脂剂：他汀类药物之外的新策略
尽管他汀类药物和依折麦布效果强大，但一些患者的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平仍高于目标。基于前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)的疗法提供了新视角。单克隆PCSK9抗体在LDL胆固醇目标无法通过最大耐受他汀类药物加依折麦布实现，或在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者需要快速显著降低LDL胆固醇时（例如急性冠脉综合征、中风或外周动脉疾病后）很有用。荟萃分析证实了PCSK9抑制对硬性心血管终点（如心肌梗死、中风和主要不良心血管事件(MACE)）的益处。它们为高风险患者的治疗决策提供了重要更新。英克司兰是一种成本较高的注射药物，通过RNA干扰抑制肝脏PCSK9产生，优势是每年仅需给药两次。ORION-8的长期数据显示LDL胆固醇持续降低和良好的安全性，这得到了跨人群汇总安全性分析的支持。对于他汀类药物不耐受的患者，贝派地酸也是一个选择。作为一种口服疗法，它填补了一个重要的治疗缺口——并且得益于CLEAR Outcomes试验，现在有了可靠的数据。该研究表明MACE风险显著降低。
罕见疾病的反义疗法
反义寡核苷酸(ASOs)是一种现代靶向RNA疗法：通过与靶mRNA或其前体的序列特异性结合，调节基因表达。它们可以降低或增加相关蛋白质的水平。反义疗法最著名的临床应用是用于脊髓性肌萎缩症。ASO诺西那生(nusinersen)调节SMN2前mRNA的剪接，以增加功能性SMN蛋白的产生。在受影响儿童中观察到治疗效果，表现为显著改善的运动发育和提高的生存率。诺西那生的益处得到了ENDEAR和CHERISH 3期试验的广泛数据支持。几种ASO也已用于杜氏肌营养不良症患者，以绕过基因组中的错误外显子，使部分功能性肌营养不良蛋白得以产生。
（本文译自Medscape德文版。）
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