研究发现慢性全身性炎症和DNA甲基化变化是衰老的两个主要标志，但它们之间的相互作用长期以来一直不明确。荷兰拉德堡德大学医学中心等机构的研究团队在《Cell Genomics》期刊上发表了一项重要研究成果，揭示了干扰素相关炎症老化（inflammaging）与表观遗传年龄加速之间的因果联系。
该研究调查了循环炎症蛋白质组与通过DNA甲基化评估的表观遗传年龄加速之间的关系，涉及四个不同年龄和健康状况的独立队列：BCG-PRIME（384人）、iMed（165人）、300BCG（283人）和500FG（212人）。BCG-PRIME和iMed队列包括60岁及以上的个体（平均年龄分别为69岁和72岁），其中所有参与者至少有一种慢性疾病；而300BCG和500FG则主要由平均年龄25岁的健康年轻人组成。
研究结果显示，已知预测人类健康寿命的表观遗传年龄评分（GrimAge和PhenoAge）与年龄相关炎症蛋白、虚弱和多种共病的关联性，比与寿命相关的表观遗传年龄评分（Horvath和Hannum）更强。孟德尔随机化分析表明，与干扰素通路相关的重要炎症细胞因子（CXCL9、CXCL10、CCL11和IL-18）的血液浓度随年龄增加，是表观遗传年龄加速和年龄相关疾病的因果驱动因素。其中，CXCL9与表观遗传年龄加速的关联最为显著，这一结果在多重检验校正后仍然具有统计学意义。
研究还发现，衰老与免疫细胞对微生物刺激的细胞因子产生能力失调相关。具体而言，表观遗传年龄评分与髓系细胞衍生的细胞因子（如IL-6、IL-10和IL-1Ra）的产生呈正相关，而与淋巴细胞衍生的细胞因子（如IFN-γ和IL-22）的产生呈负相关。这表明随着年龄增长，T细胞和/或自然杀伤细胞对微生物配体的反应能力下降。
研究团队进一步通过转录因子富集分析发现，IRF和STAT家族转录因子（包括IRF1、STAT1和STAT3）是表观遗传年龄加速相关蛋白集的显著富集调控因子。这些转录因子是干扰素（IFN）信号传导的中心介质，也是干扰素刺激基因（ISG）表达的关键驱动因子。分析显示，与表观遗传年龄加速显著相关的蛋白中，干扰素刺激基因的比例远高于随机预期。
该研究的负责人Mihai G. Netea教授指出："这些发现表明干扰素通路可能代表抗衰老干预的一个潜在靶点。通过调节干扰素信号通路，我们可能能够减缓生物年龄的加速，从而预防或延缓多种年龄相关疾病的发展。"研究团队建议，未来应开展概念验证临床试验，使用干扰素调节剂作为潜在的抗衰老方法。
研究还证实，表观遗传年龄评分，特别是与健康寿命相关的评分（如GrimAge和PhenoAge），是与年龄相关疾病相关的生物衰老的非常有用的替代指标。在BCG-PRIME队列中，表观遗传年龄加速与慢性阻塞性肺病（COPD）显著相关，即使在调整吸烟效应后这一关联仍然存在，支持了表观遗传年龄加速作为COPD风险因素的先前发现。
这项研究为理解炎症在生物衰老中的因果作用提供了重要证据，并确定了潜在的治疗靶点。研究团队表示，未来研究应调查CXCL9、CXCL10、CCL11和IL-18诱导表观遗传年龄加速和年龄相关疾病的分子机制，这将有助于开发针对干扰素通路的抗衰老预防和治疗方法。
研究团队提醒，虽然该研究在四个独立队列中进行，但仍存在一定局限性：炎症蛋白质组评估使用的是Olink炎症面板，仅包含92种循环蛋白，相对有限；所有队列均由欧洲血统个体组成，结果可能无法自动推广到其他人群；未来需要在更多样化的人群中进行更大规模的研究。
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