阿尔茨海默病(AD)是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征是进行性认知能力下降、突触功能障碍、神经炎症和广泛神经元丧失。尽管大量研究阐明了其潜在的病理生理机制，但有效的疾病修饰治疗方法仍然难以获得。越来越多的证据表明代谢功能障碍是AD病理的关键组成部分，葡萄糖代谢、线粒体功能和脂质稳态的改变在疾病进展中起着促进作用。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描成像显示AD大脑中葡萄糖摄取可测量性减少，这种变化可在临床症状出现前数年检测到，突显了代谢损伤在早期疾病病理中的重要性。同时，脂滴积累已被确定为AD的代谢标志，表明脂质失调和能量稳态与神经退行性变紧密相关。最近研究表明，恢复葡萄糖代谢可以减轻动物模型中的AD进展，凸显了代谢调控作为AD研究关键前沿的日益增长的认识。
动态代谢组作为AD病理生理学的标志和驱动因素尚未被明确定义。代谢物作为能量来源和生物合成前体在合成反应中的相互关联作用仍不清楚。特别是，复杂碳水化合物代谢，包括糖基化修饰和加工，在AD中仍未得到充分理解。N-连接糖基化是一种基本的翻译后修饰，对维持蛋白质稳定性、细胞内运输和受体-配体相互作用至关重要，这些对于大脑稳态至关重要。在中枢神经系统中，糖基化在突触可塑性、神经递质-受体功能和神经免疫信号传导中发挥着重要作用，使其成为神经元通信和弹性的关键组成部分。糖基化代谢与葡萄糖和葡糖胺可用性紧密相连，形成细胞能量平衡和翻译后修饰之间的关键交汇点。连接通路，包括氨基己糖生物合成通路和糖基回收通路，调节糖基化过程，进一步影响蛋白质折叠、运输和降解。异常的糖基化处理可导致蛋白质稳定性改变和功能失调的细胞信号传导，促进神经退行性机制。值得注意的是，糖基化相关基因种系突变引起的先天性糖基化障碍总是导致神经功能障碍，强调了糖基化在大脑发育和功能中的重要作用。
近期AD研究揭示了多种病理过程的复杂相互作用，包括小胶质细胞亚型的功能多样性、tau蛋白传播、淀粉样蛋白-β/tau蛋白相互作用、神经炎症和脂质代谢失调。异常糖基化可能整合或协同这些病理特征，影响AD进展的多个方面。N-连接聚糖是大脑稳态的关键组成部分，因为它们调节蛋白质稳定性、介导细胞间通信、修饰免疫信号、控制细胞内运输和受体-配体相互作用，并调节血脑屏障。糖基化破坏可影响小胶质细胞功能，改变炎症反应和吞噬能力。此外，糖基化修饰影响tau蛋白的翻译后修饰和聚集动力学，可能调节tau蛋白在神经网络中的传播。在淀粉样蛋白-β病理的背景下，糖基化变化可能改变斑块组成和清除机制。此外，糖基化与脂质代谢的相互作用有助于脂滴动力学，影响神经元对代谢应激的弹性。高糖基化不是孤立现象，而是与多种AD病理相互交织的整合代谢事件。空间代谢组学、脂质组学和糖组学的最新进展提供了强大的工具来剖析这些复杂联系，为糖基化失调在AD发病机制中的作用提供新见解。
基于这些进展，我们假设高糖基化是AD的病理标志，积极促进疾病进展。虽然先前研究已表明AD中存在糖基化变化，但异常聚糖生物合成的功能意义仍不清楚。为解决这一空白，我们采用综合方法，结合空间代谢组学和先进的空间同位素示踪技术，阐明AD小鼠模型和人类死后脑组织中的聚糖动态。通过复杂聚糖的脉冲-追踪标记，我们发现AD大脑中聚糖生物合成增加，表明代谢向高糖基化转变。鉴于糖基化在维持大脑功能方面的广泛参与，这些发现引发了关于糖基化对AD稳态和疾病病理生理学影响的关键问题。为研究高糖基化的功能影响，我们进行了旨在调节聚糖生物合成的基因和饮食干预。聚糖生物合成关键酶的基因敲低改善了AD小鼠的认知缺陷，而口服葡糖胺补充剂加剧了行为障碍，支持糖基化失调在疾病严重程度中的因果作用。这些发现表明高糖基化不仅仅是神经退行性变的次要特征，而可能是AD病理的关键驱动因素。为将这些见解扩展到人类群体，我们使用电子健康记录(EHR)对轻度认知障碍(MCI)和痴呆患者进行回顾性分析，根据葡糖胺补充情况进行分层。一致地，葡糖胺使用与死亡率增加和从MCI向AD转化的可能性升高相关，强调了过量聚糖生物合成在疾病进展中的潜在风险。总之，我们的发现确立了高糖基化作为AD进展的重要驱动因素，并确立了靶向聚糖生物合成作为对抗AD的新治疗策略的潜力。
人类AD样本中的高糖基化
我们最近开发了一种多路复用的基质辅助激光解吸电离(MALDI)-质谱成像(MSI)方法，用于在单个小鼠脑组织切片上进行空间代谢组学、脂质组学和糖组学分析。我们将此方法应用于人类AD脑样本。比较正常和AD人类脑组织时，我们观察到糖信号强度明显较低且空间分辨率差。值得注意的是，即使在使用Carnoy溶液处理(乙醇、乙酸和氯仿比例为60%:30%:10%)后，人类样本中的脂质含量仍然升高，这通常足以去除小鼠脑组织中的脂质，广泛用于MALDI基础分析中。为增强空间N-糖组检测，我们研究了替代脂质提取方法以提高人类脑样本中糖信号的恢复。我们实施了优化的二甲苯洗涤方案(1小时洗涤，重复三次)，这是最有效的脂质去除方法，显著增强了糖信号强度。顺序MALDI成像证实这种方法促进了稳健的空间糖组学分析，使糖分布的评估更加全面，AD和对照组织中糖强度提高了10-20倍。使用这种优化的多组学工作流程，我们对匹配年龄、性别和死后间隔(PMI)的健康对照和AD患者(n=3)的额叶皮层样本进行了空间代谢组学、脂质组学和糖组学分析。代谢组学和脂质组学分析揭示了特定的AD相关分子改变，包括上调和下调的物质。然而，空间糖组学分析揭示了一个特别显著的模式：AD样本中灰质和白质区域的糖丰度显著升高。此外，双分支(1,688 m/z)和高甘露糖(1,419、1,581和1,905 m/z)聚糖在AD脑的灰质区域中升高。额外的空间代谢组学分析显示N-乙酰葡糖胺和葡糖胺-6-磷酸显著减少，这两种物质都是N-聚糖生物合成的关键前体。这种意外且广泛的糖基化增加突显了阐明驱动这种异常糖谱的生化通路及其在AD病理中意义的必要性。
为验证这一表型在更广泛的人类AD样本中的存在，我们组装了额外的AD患者样本，确保对照匹配年龄和PMI，同时根据Braak分期对个体进行分层。这种分层使我们能够评估高糖基化是否遵循疾病进展的时间调节轨迹。我们使用福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)患者样本。整合PNGase介导的聚糖释放和MALDI-MSI的空间糖组学工作流程使我们能够量化与组织学注释匹配的区域糖分布。灰质和白质中的糖基化分析显示了随Braak分期变化的特定模式。在灰质中，糖丰度热图显示随着Braak分期进展，糖基化逐渐增加，晚期阶段变化最明显。1,688 m/z和1,409 m/z糖结构的小提琴图进一步说明了这些趋势，随着Braak分期的进展，糖基化稳步增加。空间热图证实了这些发现，显示随着AD病理进展，局部聚糖积累模式增强。白质糖基化表现出不同模式，在Braak 1-2期增加，但在后期阶段没有持续。糖丰度热图突显了这种暂时性升高，表明白质中的高糖基化可能是早期但非进行性事件。1,079 m/z和1,905 m/z糖结构的小提琴图表明白质中糖基化的早期阶段上升，后期阶段没有持续积累。这些发现表明灰质中的高糖基化更具进展性，并与AD严重程度相关。这些结果验证了高糖基化表型的转化影响，并表明相关的N-聚糖修饰可能是AD病理的潜在驱动因素。
小鼠AD脑中的高糖基化
为研究高糖基化的代谢机制，我们试图确定5xFAD和PS19 AD小鼠模型是否重现了在人类AD脑中观察到的高糖基化表型。为此，我们对9月龄野生型(WT)、5xFAD和PS19小鼠脑进行了空间代谢组学、脂质组学和糖组学分析，这对应于疾病表现显著的阶段。与人类AD样本一致，我们在5xFAD和PS19小鼠中也发现了代谢组和脂质组的广泛改变，证实了先前将AD病理与能量代谢和脂质稳态破坏联系起来的研究。值得注意的是，N-聚糖分析在5xFAD小鼠模型以及PS19模型中都显示出相同的高糖基化表型，类似于在人类AD标本中观察到的。此外，全局空间分析表明高糖基化在区域上是特异性的，在皮层、海马和丘脑中最明显，而在小脑和后脑中则不太明显。这些发现表明高糖基化优先影响与记忆、认知处理和神经炎症相关的区域，与AD中已知的神经退行性变模式一致。总之，这些结果表明高糖基化是跨物种AD病理的保守特征，并表明特定脑区域可能受到这种代谢失调的不同影响。
小鼠模型中聚糖生物合成增加
在确定高糖基化是在人类AD脑和5xFAD小鼠模型的主要区域中保守的表型后，阐明驱动高糖基化的潜在代谢机制至关重要。高糖基化可能源于内质网(ER)和高尔基体中聚糖生物合成增加，或通过溶酶体途径减少降解和回收。为区分这些可能性，我们采用了稳定同位素示踪方法结合脉冲-追踪实验。脉冲阶段直接测量新生聚糖生物合成，而追踪阶段则评估聚糖周转和回收活动。
为促进深度代谢追踪，我们实施了¹³C富集液体饮食，这种方法允许聚糖的广泛同位素标记，因为它们在代谢途径中处于终端位置。与只能整合相对较少标记碳的小代谢中间体不同，N-聚糖可以整合多达40-60个来自葡萄糖的标记碳原子，这给解析单个同位素体带来了挑战。为解决这个问题，我们利用了MALDI系统的离子迁移能力，该能力除了质量外，还根据分子的形状和大小区分分子种类。这种方法能够准确定位¹³C标记的聚糖，因为同位素体显示出可预测的质量偏移，同时保持相同的碰撞截面值，便于精确的分子表征。
对于实验组，一组小鼠接受¹³C标记液体饮食24小时以测量生物合成通量(脉冲阶段)，而第二组小鼠接受相同饮食后进行24小时洗脱期(追踪阶段)。空间解析MALDI成像显示了原生(M0)和标记聚糖物种的不同分布，证实了成功的同位素掺入和代谢追踪。WT和5xFAD小鼠之间的比较显示5xFAD小鼠中聚糖富集显著增加，特别是m/z 1,257的高甘露糖聚糖。这种富集在5xFAD小鼠中相对于WT对照在多个同位素体中明显，而在24小时洗脱期后未观察到显著差异。这些数据表明增加的聚糖生物合成，而非受损的聚糖降解或回收，是AD病理中高糖基化的主要驱动因素。
为进一步证实这些发现，我们对相同实验组进行了池化液相色谱-质谱(LC-MS)基础的同位素追踪。该分析显示标记的UDP-己糖和UDP-HexNAc显著增加，这是N-聚糖生物合成途径中的两个关键前体。为进一步确认AD中聚糖生物合成增加，我们分析了人类和小鼠AD模型中聚糖生物合成酶的表达。使用RT-PCR和数字PCR，我们量化了ER和高尔基体中关键聚糖生物合成基因的mRNA水平，包括Mgat、Man1a2和B4galt1。在人类AD脑和5xFAD小鼠模型中，我们观察到与各自对照相比这些基因上调。这些发现进一步支持增加的聚糖生物合成是AD中高糖基化的关键因素。
UDP-GlcNAc作为多个生物合成途径的共享底物，包括N-糖基化、O-GlcNAcylation和透明质酸生产。为确定UDP-GlcNAc和N-连接糖基化的观察增加是否扩展到这些替代下游途径，我们在WT和AD小鼠模型中量化了O-GlcNAcylation和透明质酸水平。两种分析均显示一致结果，表明5xFAD和PS19小鼠脑表现出明显降低的透明质酸丰度和减少的O-GlcNAcylation，与WT对照相比。这些发现证明，尽管UDP-GlcNAc可用性增加，但其利用并未在所有下游途径中普遍上调。
糖蛋白组学分析
观察到的高糖基化表型引发了一个问题：这种增加是由于新糖基化蛋白质的出现还是对现有蛋白质糖基化修饰的上调。为解决这个问题，我们在人类和小鼠样本中进行了糖蛋白组学分析。类似于我们的聚糖酶转录组学方法，我们分析了人类正常和AD额叶皮层组织以及WT和5xFAD小鼠脑的池化样本。鉴于在质谱分析前需要富集膜糖蛋白，我们每组汇集了n=4个样本以确保足够的输入材料。
从小鼠样本中，我们鉴定了137个独特的糖肽，而人类提取物产生了77个独特的糖肽。相对定量显示AD样本中糖肽丰度相比各自WT对照显著增加，进一步支持通过MALDI鉴定的高糖基化表型。值得注意的是，55%和75%的糖肽在人类和小鼠样本之间共享。由于多个糖肽可能源自同一蛋白质，我们在正常和AD样本中观察到90-95%的糖蛋白身份重叠。这些发现表明AD中的高糖基化主要涉及对现有糖蛋白的糖基化修饰增加，而非新糖基化蛋白质的出现。最后，我们通过WebCSEA进行细胞类型富集分析，基于鉴定的糖肽推断哪些神经元群体最受高糖基化影响。我们的分析表明神经元是经历增强糖基化的主要细胞群体，突显了异常糖基化在神经元功能障碍和AD发病机制中的潜在作用。
神经退行过程中糖基化的基因和饮食干预
为确定高糖基化是神经退行性的因果驱动因素还是疾病病理的次要后果，我们测试了选择性降低和增加脑中N-聚糖水平的基因和饮食策略。这种方法使我们能够评估改变糖基化对AD中的神经行为结果和神经病理标志物的功能影响。为抑制糖基化，我们首先靶向磷酸葡萄糖变位酶3(PGM3)，这是氨基己糖生物合成途径中的关键酶，负责将葡糖胺-6-磷酸转化为N-乙酰葡糖胺-6-磷酸。8月龄雌性5xFAD和PS19小鼠接受了通过立体定向注射递送至脑室以进行全脑分布的shScrambled或shPGM3慢病毒。在2周干预期后，我们使用空间糖组学评估糖水平，并进行神经行为测试以评估认知结果。空间糖组学确认了5xFAD和PS19小鼠中全局和代表性N-聚糖的减少。为评估这些治疗的功能影响，我们进行了社交记忆测试，这是一种通过跟踪重复暴露期间的社交互动时间来衡量识别记忆的行为范式。值得注意的是，与shScr处理的小鼠相比，shPGM3处理的5xFAD和PS19小鼠在社交记忆互动模式上表现出显著改善。为评估在无疾病情况下减少N-糖基化的潜在脱靶后果，我们在年龄匹配的WT小鼠中进行了相同的脑室内慢病毒shPGM3干预。虽然我们观察到全局N-聚糖水平轻微减少，但个体聚糖变化未达到统计学显著性。重要的是，与shScr对照相比，WT小鼠中shPGM3的社交记忆表现保持不变。这些发现表明，在基础生理条件下，靶向减少糖基化不会损害认知行为。
为验证减少N-糖基化对记忆功能的影响，我们使用NGI-1靶向寡糖基转移酶复合物，这是一种小分子OST抑制剂，可阻断N-聚糖向新生蛋白质的转移。将单次脑室内注射NGI-1(2 nmol in 2 µl)递送至8月龄5xFAD小鼠的侧脑室。2周间隔后，动物接受了社交记忆测试，随后进行原位空间糖组学。NGI-1治疗降低了脑N-聚糖丰度，并改善了与载药对照相比的社交识别表现。这些数据证实降低过度N-糖基化足以增强认知结果，并将高糖基化突出为针对痴呆相关记忆衰退的可操作靶点。
葡糖胺已知可轻松穿过血脑屏障并直接掺入脑聚糖，使其成为研究增加糖基化影响的理想底物。如果高糖基化是AD病理的积极贡献者，我们假设葡糖胺补充会加剧神经退行性表型，而PGM3抑制将具有保护作用。5xFAD小鼠接受每日口服葡糖胺(457 mg kg⁻¹ day⁻¹)，该剂量基于人类治疗等效剂量(~2,500 mg day⁻¹)计算。相反，葡糖胺补充显著增加了大脑中的糖基化，如全局热图分析所示。相比之下，葡糖胺处理的5xFAD小鼠表现出社交记忆缺陷进一步恶化，在各试验中对先前遇到的同类无识别能力。
为进一步调查神经病理变化，我们进行了反应性星形胶质细胞和Aβ染色的免疫荧光分析，以量化β-淀粉样斑块。有趣的是，shPGM3、NGI-1或葡糖胺治疗在实验持续时间内均未影响反应性星形胶质细胞数量或β-淀粉样斑块丰度(5xFAD)或tau蛋白病(PS19)，同时导致行为改善。这些发现证明糖基化是AD相关神经认知缺陷的可操作靶点。糖基化生物合成抑制后社交记忆的改善表明高糖基化在AD相关行为障碍中起功能性作用。相反，葡糖胺补充后社交记忆恶化支持聚糖生物合成升高加剧疾病病理的观点。总之，这些结果确立了高糖基化在AD相关认知功能障碍中的因果作用，并突显了靶向聚糖代谢减轻神经退行性进展的治疗潜力。
葡糖胺在痴呆患者群体中的真实世界影响
鉴于葡糖胺在5xFAD小鼠模型中加剧认知缺陷，我们试图确定这种效应是否扩展到人类群体。由于葡糖胺是一种广泛使用的非处方补充剂，常用于关节健康，一些痴呆患者可能定期使用它。为调查葡糖胺使用是否影响AD临床结果，我们分析了佛罗里达大学健康系统(UF Health)的临床记录，确定了50,000多名被诊断为阿尔茨海默病相关痴呆症(ADRDs)的患者。使用医生笔记和处方记录，我们确定了在痴呆诊断后至少1年有记录的葡糖胺使用患者。临床上定义为前痴呆阶段的轻度认知障碍(MCI)作为与确诊痴呆更合适的对照组。此外，由于认知健康个体通常医疗访问较少，MCI组为那些确诊痴呆的患者提供了更适当的对照组。在应用纳入标准后，我们确定了24,481名ADRD患者和41,884名MCI患者用于生存分析。从该组中，中位随访持续时间为1,835天(~5年)。总共，6,764名ADRD患者和4,651名MCI患者有记录的死亡日期，而1,896名ADRD患者和2,750名MCI患者使用了葡糖胺。
为确保葡糖胺暴露分类的准确性和一致性，我们首先评估了每个诊断类别(AD、ADRD和MCI)中记录葡糖胺使用的患者百分比。在所有三个组中，约8%的患者被确定为葡糖胺使用者，证实医生笔记是分类补充剂使用的可重现和可靠方法。接下来，我们在所有三个队列中进行了10年生存分析，调整了年龄、性别和人口统计学。我们的分析显示，葡糖胺使用与ADRD患者死亡风险增加25%相关(P=0.0023)。相比之下，葡糖胺使用未显著影响MCI队列中的死亡风险，表明葡糖胺的影响可能特定于具有已确立神经退行性变的个体，而非普通老龄化人群。
为进一步评估葡糖胺补充是否与痴呆症状恶化相关，我们分析了从MCI到ADRD的转变。虽然大多数MCI患者保持稳定甚至恢复，但约5%进展为ADRD，代表认知衰退的临床恶化。使用类似的生存和转变分析，我们量化了有或无记录的葡糖胺使用的MCI患者向ADRD转化的速率。在该分析中，我们观察到葡糖胺用户组中从MCI向ADRD转化的患者比例增加了25%，表明葡糖胺补充与疾病进展加速或疾病表型恶化相关。
结论
MALDI-MSI已被证明是假设生成研究的有力工具，允许直接在组织样本中进行代谢和分子改变的空间表征。本研究利用MALDI-MSI基础的空间多组学发现了AD脑中的高糖基化表型。虽然这些发现提供了关键见解，但使用受控实验模型验证它们以建立因果关系和机制基础至关重要。在这项研究中，我们测试了两种机制不同的AD小鼠模型，5xFAD和PS19。两者在易受影响的脑区域都显示出N-聚糖的稳健增加。这些模型的收敛，一个由淀粉样蛋白病理驱动，另一个由tau蛋白病驱动，证明高糖基化是神经退行性的共享代谢特征，而非局限于单一驱动突变。MALDI-MSI与稳定同位素示踪和基因表达分析的整合使我们能够精确定位该表型的代谢起源，强化了空间代谢组学在神经退行性疾病研究中的重要性。
蛋白质糖基化是一种基本的翻译后修饰，对神经元功能具有深远影响，我们的发现揭示了一种作为AD标志的高糖基化表型。有趣的是，我们检查了O-GlcNAcylation和透明质酸生产，两者都从与N-连接糖基化相同的UDP-GlcNAc池中汲取，观察到脑中两者的轻微减少。这种选择性底物通道表明AD中UDP-GlcNAc代谢的重新编程，在扩展复杂糖基化的同时限制细胞质和细胞外糖分支。这种UDP-GlcNAc流的区域特异性重新定向突显了AD脑中独特的代谢偏向，放大N-聚糖生物合成，同时限制其他UDP-GlcNAc依赖过程。高糖基化，主要由增加的生物合成而非溶酶体回收途径驱动，特别值得注意，因为AD中已报道溶酶体途径功能障碍。高糖基化的存在并不否定溶酶体缺陷的证据，而是突显了一个更复杂的场景，涉及多个代谢中断点共同促进AD病理，值得进一步调查。
糖蛋白组学分析进一步支持这一假设，表明在AD中鉴定的大多数糖基化蛋白质是神经元膜蛋白，对动作电位传播和突触传递至关重要。未来研究应更深入地探索这些补偿机制，可能揭示与AD中代谢失调相关的新型治疗靶点或诊断标志物。最近的一项糖蛋白组学研究报道了AD中N-糖基化的混合位点特异性变化，一些糖肽增加，一些减少。Xu等人的研究甚至显示N-聚糖肽略有减少，并假设异常糖代谢是根本原因。我们的工作通过测量跨脑区域释放的N-聚糖的净丰度来补充这些发现。即使当单个糖肽减少时，总N-聚糖的全局上升也可能发生，这是由于蛋白质特异性调节或运输。这些研究捕捉了同一生物学的不同层面，一起回顾它们提供了更完整的视图，说明AD如何重塑蛋白质糖基化和下游信号传导。
为测试靶向高糖基化是否是针对痴呆的可操作策略，我们使用了三种方法：(1)针对PGM3的shRNA，(2)小分子OST抑制剂，以及(3)葡糖胺补充。虽然前两种策略将减少糖基化，但葡糖胺补充将产生相反效果。与破坏葡萄糖利用的广泛代谢干预不同，通过PGM3和OST靶向氨基己糖生物合成途径提供了对N-连接糖基化的更选择性方法。两种方式都降低了AD小鼠脑中的N-聚糖水平，并显著改善了记忆表现。值得注意的是，我们的数据显示，OST抑制或PGM3的shRNA介导抑制均未显著影响神经炎症标志物如星形胶质增多或GFAP水平，也未显著改变小鼠模型中的淀粉样蛋白-β形成。这表明靶向代谢途径可能代表一种独立于解决神经炎症或淀粉样蛋白清除的可行治疗策略，或作为现有疗法的补充。
有趣的是，WT小鼠中的shPGM3并未导致记忆缺陷，进一步支持N-聚糖途径是痴呆的独特治疗靶点的观点。我们的发现通过强调N-聚糖生物合成作为改善认知功能的选择性靶点，强化了这一概念。虽然目前不存在可穿过血脑屏障的PGM3抑制剂，但识别此类化合物代表了一个重要的下一步。未来研究应专注于开发和测试选择性减少病理糖基化的化合物，在临床前AD模型中进行测试，为潜在的临床转化铺平道路。
葡糖胺是一种广泛使用的膳食补充剂，受FDA监管不如处方药严格，质量和纯度可能差异很大。我们的数据显示葡糖胺在MCI患者中不会临床上恶化结果，但在AD/ADRD患者中与生存率下降相关。在我们的真实世界EHR分析中，葡糖胺使用与ADRD人群中的死亡率增加近25%相关。将这些人群水平数据与人类脑标本和通过基因和饮食干预的小鼠AD模型结合起来，构成了一个令人信服的论点，即葡糖胺是神经退行性的负面驱动因素。有趣的是，葡糖胺使用并未导致MCI人群整体死亡率增加，该人群临床上未被归类为痴呆。
这表明葡糖胺的不良影响可能取决于潜在的神经代谢状态。由于这种表型特异性脆弱性，我们继续评估葡糖胺补充对WT小鼠的影响，作为代谢正常大脑的模型。与MCI患者人群中观察到的相似，葡糖胺处理的WT小鼠未表现出N-聚糖水平升高或社交记忆表现受损。这些数据共同突显了正常大脑的代谢稳态与痴呆中存在的失调糖基化生物合成机制之间的关键区别。我们的发现表明，高糖基化和葡糖胺的有害影响并非普遍适用于所有个体，而是在神经退行性变背景下独特地加剧代谢脆弱性和认知衰退。
在美国，估计有670万人目前患有AD，另有700万人患有ADRD。鉴于我们计算出佛罗里达大学数据集中约8%的患者正在使用葡糖胺，这表明可能有超过100万患者可能因葡糖胺补充而不自觉地加剧疾病进展。这些发现强调了迫切需要进行设计良好的双盲临床试验，系统评估葡糖胺对痴呆患者认知衰退的影响。建立评估其对高风险人群影响的明确临床框架对于确定未来最佳实践至关重要。
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