超重似乎是血管性痴呆的直接原因，其中高血压是主要驱动因素。一项新的遗传学分析表明，保持健康体重并控制高血压可预防大量痴呆病例。这些发现近期发表在《临床内分泌与代谢杂志》上。
数十年来，肥胖与认知能力下降的关系一直困扰着研究人员。既往观察性研究在体重如何影响脑健康的问题上常产生矛盾结果：部分研究指出中年肥胖会增加痴呆风险，而其他研究则暗示晚年高体重可能对疾病具有保护作用。这种悖论通常源于传统观察性研究的局限性。
在痴呆早期阶段，患者常因食欲减退或代谢变化而体重下降。这种体重减轻可能造成"偏瘦者风险更高"的假象，实则疾病本身导致了体重降低。
为厘清这些矛盾信号，由利夫·蒂比耶格·诺德斯特加德领导、资深作者露丝·弗里克-施密特主导的研究团队，旨在确定高体重指数（BMI）是否直接导致血管性痴呆。弗里克-施密特是哥本哈根大学医院及哥本哈根大学的教授兼主任医师。该团队力求超越简单关联，建立因果关系，并识别连接超重与脑损伤的生物学机制。
研究人员采用名为"孟德尔随机化"的先进分析技术。该技术模拟随机对照试验，依赖受孕时随机分配的基因变异。人类继承的基因标记会使其BMI略高或略低，这些标记在出生时即固定，且基本不受生活方式、社会经济地位或环境因素影响。由于基因变异随机分配，该方法能将体重的生物学效应与饮食或运动等混杂变量分离开来。
研究基于庞大的健康与基因数据库。研究者分析了哥本哈根普通人群研究和哥本哈根城市心脏研究的记录，涵盖丹麦超12万名个体。为验证结果，团队还检验了英国生物银行数据，该资源提供近38万名参与者的基因与健康信息。
丹麦队列的观察性分析最初呈现与早期研究类似的混乱模式：仅看测量体重与健康结局时，数据显示U型关系——体重过轻和肥胖者血管性痴呆风险均高于正常体重者。这很可能反映"反向因果"问题，即潜在疾病导致体重减轻。
然而基因分析揭示了截然不同且更清晰的结论：当研究者观察携带高BMI易感基因变异的个体时，关系转为线性。随着遗传预测BMI升高，血管性痴呆风险持续上升。基因数据中未见高体重的保护效应。
风险幅度相当显著。在整合哥本哈根与英国队列的荟萃分析中，每遗传预测BMI增加一个标准差，血管性痴呆风险上升约63%。利用大型国际联盟汇总数据的进一步分析证实该趋势，风险增幅在54%至近100%之间，具体取决于统计方法。
确立因果关系后，团队探究了相关生物学通路，检验BMI对痴呆的影响是否通过其他代谢风险因素介导。研究者考察了高血压、高胆固醇、高血糖和炎症——这些均为肥胖常见后果，也是损害脑血管的合理诱因。
分析确定高血压是主要中介因素。研究估计，收缩压介导约18%的BMI对血管性痴呆的遗传效应，舒张压占比更大，介导约25%的风险。这表明超重会升高血压，进而损伤脑血管系统。
血管性痴呆的特征是脑血流减少，导致脑细胞缺氧和营养不足。损伤通常通过系列小中风或微梗死发生，长期累积引发脑组织死亡和认知衰退。高血压是中风的明确风险因素，本研究揭示BMI诱导的高血压正是导致此类痴呆的关键机制。
研究人员测试了其他潜在中介因素，但证据较弱。尽管高BMI在基因层面与高胆固醇、甘油三酯和血糖相关，但这些因素在本次分析中并非血管性痴呆风险的主要驱动因素。通过C反应蛋白水平测量的炎症也未显示明确的因果作用。焦点始终集中在血压上。
本研究包含阳性对照以确保基因方法有效性。研究者检验了遗传预测BMI与缺血性心脏病的关联，分析确认强因果关系，这与现有医学认知一致。该成功验证增强了关于痴呆新发现的可信度。
弗里克-施密特表示："本研究发现高体重指数（BMI）和高血压是痴呆的直接原因。治疗和预防高BMI与高血压代表尚未开发的痴呆预防机遇。"
该发现对公共卫生意义重大。目前全球5000万人受痴呆影响，且随着人口老龄化，这一数字预计将持续上升。现有对已确立痴呆的有效治疗手段有限，这使预防策略至关重要。
弗里克-施密特指出："本研究表明高体重和高血压不仅是警示信号，更是痴呆的直接原因，这使它们成为高度可干预的预防靶点。"
研究提示，针对肥胖的干预可能产生神经保护效应。降低体重的药物或生活方式改变或可减少认知衰退风险。弗里克-施密特补充道："近期已测试减肥药物用于阻止阿尔茨海默病早期认知衰退，但未见益处。一个待检验的开放问题是：在认知症状出现前启动减肥药物是否对痴呆具有保护作用。现有数据表明，早期减肥干预可预防痴呆，尤其是血管性痴呆。"
研究存在需考量的局限性：主要聚焦欧洲血统人群，这意味着结果可能不完全适用于其他遗传背景人群，未来需在更多样化群体中验证。此外，BMI本身是基于身高体重的通用计算，无法区分脂肪量与瘦肌肉量。但研究者指出，增加的脂肪量通常导致血压升高，因此过量体脂很可能是提升痴呆风险的具体元凶。
研究还面临痴呆亚型定义的挑战。诊断在不同诊所和国家存在差异，血管性痴呆与阿尔茨海默病常共存，形成难以分离的混合病理。尽管如此，本分析中血管性痴呆的基因信号与阿尔茨海默病明显不同。
部分联盟数据集中血压数据经BMI调整，这使中介分析无法使用全部可用数据。但团队执行多重敏感性分析测试结论稳健性，附加测试结果一致，强化了因果关系的论证。
本研究凸显心血管健康对脑功能的重要性。心脏与大脑的联系既机械又直接。通过管理体重和血压减轻血管物理压力，或可将认知功能保持至老年。
该研究《高体重指数作为血管性痴呆的因果风险因素：一项孟德尔随机化研究》由利夫·蒂比耶格·诺德斯特加德、廖姣、弗丽达·埃马努埃尔森、热纳维耶芙·莱登、埃莉诺·桑德森、乔治·戴维·史密斯、梅特·克里斯托弗森、肖亚布·阿夫扎尔、玛丽安·本、博尔格·G·诺德斯特加德、安妮·蒂比耶格-汉森和露丝·弗里克-施密特共同完成。
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