美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，该药物有望同时用于疼痛治疗和阿片类药物使用障碍的治疗。在发表于《自然》杂志的一项研究中，研究团队观察了这种新药在实验动物中的效果，结果显示它具有显著的止痛效果，且不会引起呼吸抑制、耐受性或人类成瘾的其他指标。
美国国立药物滥用研究所(NIDA)主任诺拉·D·沃尔科夫医学博士表示："阿片类止痛药在医疗用途中至关重要，但可能导致成瘾和过量服用。开发一种没有这些缺点的高效止痛药将带来巨大的公共卫生效益。"
重新审视被搁置的阿片类药物
研究团队调查了一种名为"尼他嗪类"(nitazenes)的合成阿片类化合物的配方。尼他嗪类选择性地与大脑和周围神经系统中的主要阿片类药物靶点——μ-阿片受体结合。然而，由于效力过强，尼他嗪类在1950年代被搁置。
研究团队重新审视了这类化合物，重点是利用它们对μ阿片受体的选择性，并设计出药理学特性更安全的新尼他嗪类化合物。
资深作者、NIDA研究员迈克尔·迈克利德斯博士表示："我们的目标是研究这些药物的药理特性。我们希望降低效力并创造潜在的治疗药物。我们的发现超出了预期。"
从FNZ成像到DFNZ的发现
研究团队最初关注一种称为FNZ的化学配方，该配方可以给大鼠服用，并用放射性同位素标记用于正电子发射断层扫描(PET)。
PET成像使研究人员能够在大鼠大脑中实时追踪药物。研究团队发现，FNZ仅短暂进入大脑，大约5-10分钟。然而，止痛效果(称为镇痛)持续至少两小时。
考虑到尼他嗪类可能有活性代谢物或副产物，研究团队调查了FNZ代谢物是否可能是持久效果的原因。这一调查揭示了DFNZ，另一种被称为"超级激动剂"的阿片类药物，因其在μ阿片受体上具有极高的效力。
与FNZ携带严重风险(包括呼吸抑制和高成瘾潜力)不同，DFNZ似乎避免了这些风险。在临床前治疗剂量下，DFNZ产生适度且持续的脑氧增加，而不是抑制呼吸。重复给药不会导致耐受性、药物依赖性或有意义的戒断效应。
在14种经典的阿片类药物戒断症状中，研究人员仅在处理DFNZ治疗的大鼠时观察到烦躁(通过发声测量)。
探究DFNZ的成瘾潜力
为了测试药物的奖励效应(成瘾潜力的一个重要组成部分)，研究团队研究了经过训练按下杠杆以获得止痛药剂量的大鼠的行为表现。
他们发现动物容易自行服用DFNZ，表明它确实产生了一些奖励效应。然而，当药物被生理盐水替代时，动物立即停止了寻找药物的行为。这种即时的行为变化与研究人员在其他阿片类药物(如海洛因、吗啡和芬太尼)中观察到的情况形成鲜明对比。在那些情况下，动物通常会继续寻找药物，即使药物已被移除。
进一步调查揭示了一个可能的神经化学解释。虽然DFNZ增加了大脑奖赏回路中的"缓慢作用多巴胺"释放，但它不会触发与强烈药物-线索关联形成相关的快速多巴胺爆发，这些条件反应会驱动成瘾中的渴望和复发。
挑战假设与下一步计划
迈克利德斯表示："DFNZ具有阿片类药物中前所未有的药理学特性。它是一种高效力、高功效的镇痛剂，但在某些情况下，它类似于部分激动剂，即以低功效激活受体的药物，科学家认为这是安全性所必需的。它能够在治疗剂量下给药而不产生呼吸抑制的能力非常重要。"
该团队的发现挑战了目前认为高效力μ-阿片受体药物不适合作为安全镇痛剂开发的主流观点。事实上，论文作者认为DFNZ应被探索用于阿片类药物使用障碍的治疗，并可能优于当前的阿片类激动剂药物，后者有导致呼吸抑制的相关风险。
研究团队将进行额外的临床前研究，以支持申请监管批准，在人类中进行DFNZ研究。他们相信，包括手术环境中和患有癌症相关或慢性疼痛的患者在内的几个患者群体可能从DFNZ中受益，这些患者对有效疼痛治疗的需求特别高。
出版详情
《一种具有最小不良反应的μ阿片受体超级激动剂镇痛剂》，《自然》(2026)。DOI: 10.1038/s41586-026-10299-9
维克多·马西斯等人，《超强效阿片类药物可能是比传统止痛药更安全的替代品》，《自然》(2026)。DOI: 10.1038/d41586-026-00806-3
期刊信息：《自然》
关键医学概念
阿片类药物和阿片类药物使用障碍(OUD)
正电子发射断层扫描
临床类别
临床药理学
本文由美国国立卫生研究院提供
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