美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，该药物有望用于疼痛和阿片类药物使用障碍的治疗。在发表于《自然》杂志的一项研究中，研究团队观察了这种新药在实验动物身上的效果。他们发现，该药物具有显著的止痛效果，且不会引起呼吸抑制、耐受性或其他人类潜在成瘾的指标。
NIH国家药物滥用研究所(NIDA)所长Nora D. Volkow医学博士表示："阿片类止痛药在医疗用途上是必不可少的，但可能导致成瘾和过量服用。开发一种高效且没有这些缺点的止痛药将带来巨大的公共卫生效益。"
研究团队调查了一种研究不足的合成阿片类化合物——硝氮类(nitazenes)的配方。硝氮类选择性地与大脑和周围神经系统中的阿片类药物主要靶点μ-阿片受体结合。然而，由于其过高的效力，硝氮类在1950年代就被搁置。科学团队重新研究了这类化合物，重点是利用它们对μ阿片受体的选择性，并设计出药理学特性更安全的新型硝氮类。
NIDA研究员、资深作者Michael Michaelides博士说："我们的目标是研究这些药物的特性或药理学特性。我们希望降低效力并创造潜在的治疗药物。我们的发现超出了预期。"
研究团队最初专注于一种名为FNZ的化学配方，该配方可以给予大鼠并用放射性同位素标记用于正电子发射断层扫描(PET)。PET成像能够实时追踪药物在整个大鼠大脑中的分布。研究团队发现，FNZ仅短暂进入大脑，大约5至10分钟。然而，止痛效果（即镇痛）持续了至少两个小时。考虑到硝氮类可能有活性代谢物或副产物，研究团队调查了FNZ代谢物是否可能是持久效果的原因。这一调查揭示了DFNZ，另一种因其在μ阿片受体上具有极高效力而被称为"超级激动剂"的阿片类药物。
与FNZ带来的严重风险（包括呼吸抑制和高成瘾潜力）相比，DFNZ似乎避开了这些问题。
在临床前治疗剂量下，DFNZ产生适度且持续的大脑氧气增加，而不是抑制呼吸。重复给药不会导致耐受性、药物依赖性或明显的戒断效应。在14种典型的阿片类药物戒断症状中，研究人员仅在处理DFNZ处理的大鼠时观察到易怒性（通过发声测量）。
为了测试药物的奖赏效应（其成瘾潜力的重要组成部分），研究团队研究了它对经过训练按压杠杆获取止痛药剂量的大鼠的影响。他们发现动物很容易自我给予DFNZ，表明它确实产生一些奖赏效应。然而，当药物被生理盐水替代时，动物停止了寻求药物的行为。这种立即的行为改变与研究人员在其他阿片类药物（如海洛因、吗啡和芬太尼）中观察到的情况形成对比。在这些情况下，动物通常在药物被移除后仍持续寻求药物。
进一步的调查揭示了可能的神经化学解释。虽然DFNZ增加了大脑奖赏回路中缓慢作用的多巴胺释放，但它不会触发与强药物-线索关联形成相关的快速多巴胺爆发，而这些条件反应会驱动成瘾中的渴望和复发。
Michaelides表示："DFNZ具有阿片类药物前所未有的药理学特性。它是一种强效且高效力的镇痛药，但在某些情况下，它类似于部分激动剂——即以低效力激活受体的药物，这正是科学家认为安全性所需的特点。它能够以治疗剂量给药而不产生呼吸抑制的能力非常重要。"
研究团队的发现挑战了高效率μ-阿片受体药物不适合作为安全镇痛药开发的普遍观点。事实上，论文作者认为DFNZ应该被探索用于阿片类药物使用障碍的治疗，并且可能优于目前有导致呼吸抑制风险的阿片类激动剂药物。
研究团队将进行额外的临床前研究，以支持向监管机构申请进行DFNZ人体研究的申请。他们认为，包括手术环境和患有癌症相关或慢性疼痛的多个患者群体可能会从DFNZ中受益，这些患者对有效疼痛治疗的需求特别高。
这项研究部分得到了NIH院内研究计划和NIH/NIDA资助DA056354的支持。
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