当酒精从依赖它的个体身上被移除后，当酒精再次提供时，他们往往会增加饮酒量。科罗拉多大学安舒茨分校的研究人员开发的一种新药在实验室中显示出减少这种饮酒升级的潜力。
该药物奈扎维斯特(Nezavist)目前正在进行人体安全性测试，在完成动物安全性及毒理学研究后，保罗娜·霍夫曼(Paula Hoffman)博士表示。霍夫曼是科罗拉多大学安舒茨医学院药理学系荣誉教授。
在实验室中，奈扎维斯特中断并减少了酒精依赖实验动物因酒精戒断而导致的饮酒量升级。在这次问答中，霍夫曼分享了该药物的创建过程以及她的团队对这种药物帮助减少酒精使用障碍(AUD)患者复发潜力的了解。
核心要点：
科罗拉多大学安舒茨分校研究人员开发的一种新型药物可能通过靶向肠脑通信而非直接作用于大脑，为治疗酒精使用障碍提供新方法。在动物研究中，实验药物奈扎维斯特减少了戒断后经常出现的饮酒量增加，可能通过迷走神经信号降低神经炎症来实现。该药物目前正在进行人体安全性一期临床试验，研究人员正努力确定其在临床前研究中表现出的潜力是否能够帮助预防人类酒精使用障碍患者的复发。
奈扎维斯特与当前酒精使用障碍药物治疗有何不同？
目前用于治疗酒精使用障碍的药物治疗包括纳曲酮，这是一种阿片受体拮抗剂，有助于减少饮酒欲望并维持戒酒。阿坎酸也有助于维持戒酒。这些药物可能有效，但只有少数AUD患者接受治疗。双硫仑(安塔布司)是另一种治疗选择，当饮酒时会引起不适反应，有助于阻止饮酒，但这种药物在没有监督的情况下效果不佳。
奈扎维斯特正在开发用于预防戒酒后饮酒量的升级和复发。在我们对慢性酒精消耗(依赖)动物模型的测试中，当酒精被移除然后再次提供时，酒精摄入量会急剧增加。奈扎维斯特可以防止这种升级。奈扎维斯特不会产生完全戒酒效果，但它使消耗量回到基线水平，表明它可能有助于阻止戒断后酒精摄入量增加的循环。
奈扎维斯特如何发挥作用？
在动物研究中令我们惊讶的是，该药物似乎不进入大脑。由于它被迅速代谢，我们在血液循环中几乎看不到它。这些发现表明奈扎维斯特可能通过肠道作用产生效果。我们的动物研究表明，奈扎维斯特在肠道中作用，激活迷走神经。迷走神经与大脑通信，参与调节炎症等过程。通过激活特定的迷走神经通路，该药物可以减少大脑炎症。
减少神经炎症有助于治疗酒精使用障碍吗？
最近的研究提供了证据，表明慢性酒精消耗和戒断可以增加大脑中的免疫信号分子水平，并在大脑中产生炎症。这种神经炎症也与焦虑、抑郁和创伤后应激障碍等负面情绪有关。
证据表明，大脑炎症和这些负面情绪在过度饮酒中起着重要作用，并可能导致AUD的发展。神经炎症也在戒断和复发易感性中发挥作用。如果大脑炎症参与驱动人们更多饮酒，那么奈扎维斯特通过激活肠道和大脑之间降低炎症的正常迷走神经信号通路，可以减少因酒精戒断而导致的酒精消费复发。
奈扎维斯特是如何被发现的？
该药物源于科罗拉多大学安舒茨医学院药理学系前主任、Lohocla Research Corp创始人兼首席执行官鲍里斯·塔巴科夫(Boris Tabakoff)博士的想法。塔巴科夫使用理性药物设计合成了一个新分子，该分子会影响与酒精使用相关的靶点。
我们最初在酒精戒断模型中测试了这个新分子，随后开始研究它对戒断后酒精寻求行为的影响，这成为奈扎维斯特的主要研究重点。
奈扎维斯特的研究结果如何？
奈扎维斯特一致降低了酒精依赖动物在戒断后再次获得酒精时出现的酒精摄入量增加。我们也研究了尼古丁，该药物似乎有类似效果。当尼古丁被移除后，动物在再次获得时会增加摄入量。奈扎维斯特可以防止这种升级。
我们的研究结果表明，神经炎症可能是酒精复发过程的一部分，减少它可以改变行为。到目前为止，酒精和尼古丁是我们研究最广泛的物质。
奈扎维斯特与GLP-1药物和其他脑靶向治疗有何不同？
奈扎维斯特似乎与GLP-1等药物作用方式不同，后者进入大脑并作用于与减少酒精消耗相关的奖励系统受体。奈扎维斯特不进入大脑，而仅在肠道中作用，并通过迷走神经激活身体到大脑的正常通信通路。从这个意义上说，它使用身体已经依赖的系统来调节大脑过程，包括炎症。
由于它不像GLP-1药物那样直接靶向大脑中的奖励系统，我们希望它可能避免当奖励通路被强烈抑制时可能出现的一些神经和精神副作用，如抑郁或焦虑。我们本质上是利用身体的正常信号系统，而不是直接作用于大脑本身。
安全性研究发现了什么？
到目前为止，奈扎维斯特似乎非常安全。我们目前正在健康志愿者中进行一期临床试验以评估安全性。
在临床前研究中我们发现的主要问题是药物代谢物可能引起一些胃部刺激，类似于阿司匹林或其他非甾体抗炎药物可能发生的情况。但这仅在远高于我们预期治疗剂量的剂量下观察到。在我们预期使用的剂量下，我们没有发现显著的安全问题。
目前临床开发进程如何？
我们目前正在健康志愿者中进行单剂量安全性研究。之后，我们需要进行多剂量安全性研究，这也是一期的一部分。
如果这些研究成功，下一步将是在酒精使用障碍患者中进行二期试验。这些研究将药物与安慰剂进行比较，并开始评估有效性。如果有效，则将进行更大规模的三期研究。目前，我们的重点是建立安全性，然后确定该药物对人类是否有效。
您希望回答的下一个问题是什么？
我们想知道这种方法是否可以帮助其他成瘾，包括阿片类药物成瘾。我们仍在开始了解该药物确切的作用机制。
我们的研究帮助我们构建了一个涉及肠道、迷走神经和神经炎症的假设通路，但还有很多需要了解。哪些细胞受到影响？它们如何相互作用？这些相互作用如何改变行为？
目前，我们的主要目标是看我们在动物身上观察到的效果是否能转化为人类。
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