约翰斯·霍普金斯大学和马里兰大学药学院的研究人员开发了一组新型首创药物，能够抑制缺氧诱导因子1和2（HIF-1/2），这两种转录因子被认为是癌症进展的"主调节器"。该研究将于4月2日发表在《实验医学杂志》（JEM）上，研究表明，当这些药物与免疫疗法联合使用时，能够完全消除小鼠体内的乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和前列腺肿瘤，表明它们最终可能用于治疗人类多种癌症。
缺氧诱导因子1和2（HIF-1/2）被称为癌症进展的主调节器，因为它们控制着数百个对癌细胞生存、生长和扩散（转移）至关重要的基因。除其他功能外，HIF-1/2促进新血管的形成以向肿瘤提供营养，并增强肿瘤细胞侵入周围组织的能力。它们还会抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，这限制了免疫检查点抑制剂等免疫疗法的有效性。
HIF-1/2水平在低氧水平（缺氧）的响应下升高，这是一种在快速生长的肿瘤中心常见的情况。缺氧的存在以及升高的HIF-1/2水平是多种癌症治疗失败和患者生存率低的关键预测指标。Belzutifan是一种特定的HIF-2抑制剂，已被批准用于多种癌症的治疗，包括晚期肾细胞癌。但是，由于HIF-1和HIF-2在促进癌症进展方面具有不同的作用，同时靶向这两种转录因子的药物可能更为有效。
"双重HIF-1/2抑制是一种有前景的治疗策略，特别是对于已知具有瘤内缺氧和/或对常规治疗产生耐药性的癌症类型。"《实验医学杂志》新研究的共同资深作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院教授Gregg L. Semenza表示。
Semenza及其同事与马里兰大学药学院计算机辅助药物设计中心的Alexander D. MacKerell教授团队合作，识别能够与HIF-1和HIF-2结合的药物分子。SILCS是一种计算机辅助药物设计技术，用于根据已知的HIF-2晶体结构预测可能结合的小分子。"SILCS方法使我们能够选择具有高概率与HIF-2结合的化合物，使实验工作集中在测试数百种而非数百万种化合物上，从而加速了药物发现过程，"MacKerell表示。
Semenza的团队，包括第一作者Shaima Salman博士，测试了这些候选分子，并确定了几种能够与HIF-1和HIF-2结合的化合物，触发它们的降解并阻止它们激活目标基因。"这些化合物在各种癌细胞系中显示出广泛而有效的HIF抑制活性，"Salman表示。
单独使用时，这些药物能够抑制小鼠体内乳腺癌、结直肠癌、头颈癌、黑色素瘤和前列腺肿瘤的生长，减少肿瘤血管化并限制肿瘤侵袭性。
当与免疫检查点抑制剂anti-CTLA-4或anti-PD1联合使用时，这些药物的效果更为显著。联合疗法使超过50%的小鼠的乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤或前列腺肿瘤完全缓解，其中许多对单独使用免疫检查点抑制剂具有耐药性。即使重新注射新鲜肿瘤细胞，这些动物也保持无肿瘤状态。
Semenza及其同事发现，双重HIF-1/2抑制剂改变了肿瘤内发现的免疫细胞类型，减少了免疫抑制细胞类型，同时增加了能够杀死肿瘤细胞的T细胞和NK细胞的频率（尤其是在接受免疫检查点抑制剂治疗时）。
"我们在广泛的癌症类型样本中观察到HIF抑制剂治疗增加了对免疫检查点抑制剂的反应，这表明这种组合将具有广泛的临床应用价值，"Semenza表示。研究人员指出，这些双重HIF-1/2抑制剂可以口服给药，在小鼠中显示出良好的安全性，即使在高于有效剂量的长时间给药情况下也没有安全问题，这增加了它们的治疗潜力。
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