更年期正日益被视为一种神经学转变，可能导致认知能力下降、阿尔茨海默病(AD)风险升高以及多发性硬化症(MS)病情恶化。1-3 越来越多的证据表明这些关联，凸显了提高对更年期神经学影响的认识并继续研究神经保护干预措施潜在作用的必要性。
雌激素流失被认为是许多与更年期相关的神经学变化的主要驱动因素。"更年期的平均年龄是51岁，这意味着女性通常会有约三分之一的生命处于雌激素缺乏状态，"加州大学洛杉矶分校(UCLA)神经学教授、UCLA多发性硬化症项目主任、UCLA综合更年期项目创始神经学家兼CleopatraRX创始人Rhonda Voskuhl医学博士表示。
与更年期相关的神经学变化和其他症状需要密切关注和及时干预。
认知衰退在更年期中的表现
长期以来，更年期的血管舒缩和代谢症状一直是该领域关注的主要焦点。然而，Voskuhl博士表示，越来越多的机构现在设有综合更年期项目，认识到更年期期间慢性雌激素流失对多个器官系统的负面影响。
"从大约45岁开始，神经科医生应该向患者提供咨询，告知她们在接下来的几年中可能会开始出现围绝经期症状。"
"健康女性会出现'脑雾'，即特定认知领域的症状，包括言语记忆、工作记忆和处理速度的损害，以及海马体和前额叶皮层的功能连接出现萎缩和异常的MRI变化，"Voskuhl博士说。
她指出，比典型年龄更早经历更年期与神经退行性效应的特别高风险相关。"早绝经与晚绝经意味着与雌激素共处的年数更少，这与阿尔茨海默病和认知障碍风险增加相关。"
在一项2025年的研究中，研究人员利用拉什记忆与衰老项目(Rush Memory and Aging Project)中逝者的临床和尸检数据发现，更年期年龄较早与突触完整性降低、认知衰退加快和tau蛋白病理更强烈的关联相关。4
"最后，衰老是许多神经退行性疾病的风险因素，而时间年龄与生物年龄之间存在差异。更年期与生物年龄加速相关，"Voskuhl博士指出。5
多发性硬化症进展与更年期
在已有神经系统疾病的女性中，更年期与疾病恶化相关。例如，许多研究报道了更年期与多发性硬化症女性症状加剧之间的关联。
"最有力的证据表明，围绝经期症状与MS症状（如睡眠、疲劳、情绪、膀胱、性欲和认知方面的困扰）重叠，导致MS女性症状增加和痛苦加剧，"加州大学旧金山分校(UCSF)神经学副教授、UCSF魏尔神经科学研究所临床科学家Riley Bove医学博士、理学硕士表示。8
"我们UCSF工作的某些证据表明，使用神经丝轻链(NfL)等生物标志物测量时，MS患者在最后一次月经后神经退行性变加速，但在使用粗略临床指标测量时并不明显，"Bove博士说。3 "大多数观察性队列尚未使用足够敏感的测量方法或对患者进行足够长时间的随访，无法明确复制早期发现。"
Voskuhl博士表示，基于磁共振成像(MRI)的研究也显示，患有MS的更年期女性大脑结构发生变化，符合神经退行性变，包括大脑皮层萎缩。4
激素替代疗法与神经保护
关于激素替代疗法(HRT)在更年期过渡期及以后是否具有神经保护作用，目前仍存在争论，一些研究显示有益，而其他研究则显示无效。6
"Bove博士表示："没有干预性数据表明更年期激素治疗具有神经保护作用。""在观察性队列中，包括我们与护士健康研究(Nurses Health Study)进行的一项研究，我们确实看到使用激素治疗的绝经后MS女性功能更好；但这可能反映了混淆因素，即功能更好的女性可能更有可能使用激素治疗。"7
Voskuhl博士指出，雌激素并不都相同，神经保护取决于雌激素类型、受体结合和剂量。例如，"雌二醇和雌三醇在化学结构及其与雌激素受体的结合方面存在差异。"8 雌二醇是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗更年期血管舒缩和外阴阴道萎缩的药物。9
根据Voskuhl博士的说法，2000年代初的妇女健康倡议(Women's Health Initiative)研究结果并未显示雌二醇或结合雌激素对痴呆风险具有神经保护作用。最近，克罗诺斯早期雌激素预防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study)显示，早期使用雌二醇干预对长期白质变化并不具有神经保护作用。10
相比之下，Voskuhl博士解释说，"雌三醇通过结合ERβ存在两种神经保护途径。"支持性数据包括MS的临床前研究和2期临床试验的结果，如下所述。然而，雌三醇目前尚未获批用于神经保护或神经退行性疾病的治疗，需要更大规模的临床试验来确定这些发现是否能转化为有意义的长期临床效益。
妊娠中的雌三醇与多发性硬化症
Voskuhl博士进一步阐述了雌三醇的潜在作用，她指出："多发性硬化症在妊娠期间会改善，而雌三醇是妊娠特有的雌激素。"研究显示，妊娠第三期多发性硬化症复发率约降低70%，随后产后复发率升高。11
Voskuhl博士表示，2002年，她和同事们进行了2项2期试验，"给非妊娠MS女性口服雌三醇，以重现妊娠的保护作用。"
- 2a期试验：这项单臂交叉试验显示，使用雌三醇后，每月脑部MRI上的钆增强病灶减少了80%。11 "还观察到外周免疫反应的免疫调节，免疫调节水平与增强病灶减少水平相关，"Voskuhl博士表示。"最后，处理速度测试有所改善。"
- 2b期试验：随后的双盲、安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比，使用雌三醇12个月后处理速度有所改善。改善程度与雌三醇血液水平更高相关。脑部MRI上也观察到雌三醇组与安慰剂组相比，大脑皮层萎缩减少。11
"最后，经过12个月的治疗，雌三醇组血清NfL降低，而安慰剂组没有，"Voskuhl博士说。12
此外，Voskuhl博士继续说，"MS模型中的基础神经科学研究表明，雌三醇治疗维持了白质中的髓鞘水平，并保护了灰质中皮层和海马体的突触，脑部MRI显示这些灰质区域的萎缩较少。"13 "其机制是雌三醇结合少突胶质细胞中的ERβ以诱导髓鞘再生，并结合小胶质细胞中的ERβ以降低其炎症特征。"
在2023年发表的一项研究中，Voskuhl博士和同事们在更年期小鼠模型中观察到雌三醇效应的进一步支持证据。14
尽管这些发现支持雌三醇介导的神经保护的生物学合理性，但仍需要更大规模的临床试验来确定这些效应是否能转化为人类有意义的长期益处。
临床建议
Voskuhl博士强调了在更年期采取及时预防措施以支持神经保护的重要性，并警告不要仅基于雌二醇的研究结果就否定激素治疗的潜在神经保护作用。
"预防是关键，即尽早开始长期使用安全且具有神经保护作用的雌激素治疗，"她说。"对于没有HRT禁忌症（如乳腺癌病史、凝血问题或中风）的女性，可以按照已发表结果的方案使用雌三醇。"4
Voskuhl博士还强调了支持大脑健康的生活方式措施的重要性。她建议患者每周锻炼3次，戒烟，坚持健康饮食（如地中海式饮食），并将酒精摄入限制在每周不超过3次，每次1杯。
"话虽如此，当女性处于雌激素缺乏状态时，不能指望通过锻炼或饮食来获得实质性的神经保护，"Voskuhl博士表示。"她们需要神经保护治疗——要么是安全且有神经保护证据的雌激素，要么是未来设计用于抵消雌激素流失对大脑三分之一生命期不利影响的药物。"
多发性硬化症女性的注意事项
对于接近更年期的MS女性，神经科医生可以帮助管理对即将到来的变化的期望。
"Bove博士建议："'从大约45岁开始，神经科医生应该向患者提供咨询，告知她们在接下来的几年中可能会开始出现围绝经期症状。'"'她们应该向患者说明这些症状是什么，以及这些症状不一定代表与MS相关的残疾进展。'"
Bove博士解释说，睡眠障碍、潮热、情绪问题、膀胱变化、关节疼痛和认知问题等症状可以通过一系列药物和非药物疗法进行管理。"神经科医生可能不是开激素治疗处方的人，但他们绝对应该鼓励患者如果潮热困扰她们，就寻求治疗。"她指出，没有数据显示MS女性在其他情况下应该放弃激素治疗。
Bove博士补充说，典型的中年认知老化风险因素也可以成为目标，她建议神经科医生在适用时与患者讨论这些因素。15
"Bove博士说："'最后，全面护理包括确保患者与初级保健医生建立牢固关系，以管理他们的非神经系统问题，以及解决家庭、职业和个人对神经健康的障碍。'"
未来方向
Bove博士列举了多项持续需求，以阐明更年期的神经学影响和潜在干预措施。"需要进一步工作来'了解神经退行性变为何在更年期后加速，评估不同的神经保护方法以及营养和运动干预，并了解更好的围绝经期管理对长期MS结果的贡献。'"
尽管越来越多的证据表明更年期可能影响神经老化和疾病进展，但关于所涉及机制和基于激素干预的潜在作用，仍存在重要问题。需要继续研究来明确哪些患者可能从这些方法中受益，以及何时干预可能最有效。
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