背景
功能性障碍（如纤维肌痛症、肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征、肠易激综合征）与内化障碍（如广泛性焦虑障碍和重度抑郁障碍）具有家族性疾病风险，并与心血管代谢疾病和免疫相关疾病共病。本研究通过调查这些疾病在家族中的共聚集性，深入理解功能性障碍和内化障碍的病因机制。
方法
研究纳入166,774名荷兰普通人群受试者（年龄3-94岁），来自基于人群的Lifelines队列研究。定义三种功能性障碍（肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛症、肠易激综合征）、两种内化障碍（重度抑郁障碍和广泛性焦虑障碍）、心血管代谢疾病（肥胖、代谢相关脂肪肝、2型糖尿病、高血压和心血管疾病）以及免疫相关疾病（自身免疫性疾病和过敏性疾病的综合指标）。采用逻辑回归模型评估普通人群和有患病亲属个体中的疾病患病率，并通过复发风险比（λR）和家族相关系数（rf）评估家族共聚集性。
结果
所有功能性障碍和内化障碍均与免疫相关疾病存在家族共聚集（λR范围1.06-1.24）。肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛症和重度抑郁障碍与多数心血管代谢疾病共聚集（λR范围1.00-1.23）。重度抑郁障碍、纤维肌痛症和肌痛性脑炎与两组疾病具有相似的家族相关模式（rf范围0.12-0.44），而肠易激综合征和广泛性焦虑障碍的相关模式更为多变。
结论
内化障碍和功能性障碍与免疫相关及心血管代谢疾病共享家族风险。这表明这些疾病的危险因素可能同样与功能性障碍相关。未来研究应深入探究这些危险因素以确定新的治疗靶点。
背景
功能性障碍（FDs）如纤维肌痛症（FM）、肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和肠易激综合征（IBS）是以病因不明的躯体症状为特征的疾病。这些疾病在欧洲国家影响高达10%的人口，显著影响生活质量，但目前缺乏有效治疗。病因学模型提示生物、心理和社会因素的复杂相互作用，系统综述发现免疫和心血管系统的改变是相关病因因素。双胞胎研究显示FDs具有中等遗传性，但家族成分如何导致发病及其机制尚不明确。
通过研究与其他疾病类别的家族共聚集性可以揭示这些机制。如果疾病在家族中聚集，这表明它们共享遗传和/或共同环境原因。多项研究发现FDs与内化障碍（IDs）的强共病及家族联系。IDs以向内定向的情绪困扰为特征，常见ID包括重度抑郁障碍（MDD）和广泛性焦虑障碍（GAD）。另一项研究发现FDs与睡眠障碍、疼痛障碍和自身免疫疾病的家族风险相关。
其他疾病如心血管代谢疾病和过敏反应也与FDs显著共病，但尚未研究FDs与这些疾病的家族共聚集性。普通人群中代谢综合征与IBS、2型糖尿病与FM、心血管疾病与FM的共病率显著。FDs也与过敏反应相关，这些疾病有明确的机制如代谢功能障碍、炎症和IgE合成。如果FDs与这些疾病存在家族联系，可能表明相似的机制也参与FDs的发展。
本研究利用荷兰北部具有三代设计的大规模普通人群队列Lifelines数据，调查FDs与心血管代谢和免疫相关疾病的家族共聚集性。选择这些疾病类别是因为它们可能与FDs有病因关联且数据可获取。鉴于IDs与FDs的高共病率，比较这些发现与心血管代谢和免疫相关疾病与两种常见IDs（MDD和GAD）的家族共聚集性。最后估算FDs和IDs与心血管代谢和免疫相关疾病的家族相关系数。
方法
研究人群
分析Lifelines队列数据，该队列研究荷兰北部167,729人的健康和健康相关行为，采用独特的三代设计。使用第1A波（2007-2013年）及其两次随访问卷（1B和1C，分别在纳入后平均2和3年）、第2A波（平均4年）和第3A波（平均10.5年）及其随访问卷（3B，平均12年）和皮肤疾病附加问卷（平均9年）的数据。纳入数据完整的166,774名受试者。
对于所有研究疾病，将参与者分为终身病例或对照组。使用症状问卷数据推导ME/CFS、FM和IBS诊断。采用1994年美国疾病控制与预防中心标准诊断ME/CFS，2010年美国风湿病学会标准诊断FM。采用调整的ROME III标准诊断IBS。
统计方法
估算复发风险比（λR）量化家族共聚集性。对于每对疾病，λR是受第一度亲属患病影响个体的疾病患病率与普通人群患病率的比值。例如，在MDD-MASLD对中，估算具有MASLD第一度亲属的MDD患病率与普通人群MDD患病率的比值。使用逻辑回归模型估算患病率，调整年龄、年龄平方、性别和数据库中的第一度亲属数量。计算插件患病率作为全样本和受影响第一度亲属个体的平均调整预测值。使用稳健标准误估算λR的置信区间。使用Delta方法计算λR标准误。
估算家族相关系数（rf），测量家族因素（包括遗传和共同环境效应）对特质共享变异的贡献。使用Wray & Gottesman方法估算家族相关系数，基于易感阈模型，其中疾病状态由潜在的正态分布易感性决定。
结果
纳入166,774名数据完整的参与者（表1）。超过半数（57.9%）为女性，首次评估平均年龄42.5岁（标准差15.7），63.7%有第一度亲属数据，20.2%有第二度亲属数据。
复发风险比
发现ID/FD与心血管代谢疾病的显著家族共聚集，但特定ID和FD间存在差异。MDD、FM和ME/CFS与心血管代谢疾病的家族共聚集估算基本相似。具有肥胖或代谢相关脂肪肝第一度亲属的MDD、FM和ME/CFS患病率升高，反之亦然（λR范围1.13-1.23）。MDD、ME/CFS和FM与心血管疾病和2型糖尿病的共聚集模式相似（λR范围1.11-1.21）。所有ID/FD均与高血压家族共聚集（λR范围1.01-1.10），但高血压与MDD的共聚集不显著（λR 1.00，下限95% CI 0.95）。
ID/FD与免疫相关疾病也存在显著家族共聚集。过敏反应与FDs和GAD共聚集最强（λR范围1.08-1.24），MDD与过敏反应的共聚集较小（λR 1.06，下限95% CI 1.00）。自身免疫疾病与所有ID和FDs的家族共聚集显著（λR范围1.13-1.16）。
家族相关系数
发现大多数ID/FD与心血管代谢和免疫相关疾病存在显著正相关（图2）。ME/CFS、FM和MDD与所有心血管代谢和免疫相关疾病的家族相关系数显著（rf范围0.16-0.44）。所有ID和FDs与过敏反应和自身免疫疾病的家族相关系数显著（rf范围0.12-0.32）。
敏感性分析
排除可能误诊FDs的参与者进行敏感性分析，结果相似但某些复发风险比不确定性增加。自身免疫疾病和2型糖尿病与ME/CFS或IBS的置信区间变宽且不再显著，但自身免疫疾病或2型糖尿病与功能性障碍的家族关联保持稳健。
讨论
本大规模人群研究发现FDs/IDs与两大疾病组存在显著家族共聚集。首先，所有研究FDs/IDs与免疫相关疾病家族共聚集显著，表现为自身免疫疾病或过敏反应患者的第一度亲属ID和FDs患病率升高，反之亦然。其次，IDs/FDs与心血管代谢疾病家族共聚集显著，其中ME/CFS、FM和MDD的共聚集性最强。
与既往研究比较
对于研究较多的MDD和GAD，结果与既往研究一致。基于登记的研究发现MDD/GAD与自身免疫疾病和过敏反应的家族共聚集，以及MDD与心血管代谢疾病的关联。分子遗传数据提示共享遗传解释部分家族风险。焦虑与多种免疫相关疾病、MDD与桥本甲状腺炎和多种心血管代谢疾病的遗传相关性显著。遗传相关性和家族共聚集性研究发现应激相关障碍（常与ID和FD共病）与自身免疫疾病的关联。
对于FDs，既往研究较少。一项研究调查FDs的自身免疫疾病家族遗传风险评分，发现FM、IBS和ME/CFS的自身免疫疾病家族遗传风险估计值高于MDD，这与本研究发现所有FDs和IDs与自身免疫疾病的家族共聚集性相似不同，可能由于其样本中FM严重性更高（登记数据患病率0.4% vs 本研究8.2%）。
一项IBS全基因组关联研究未发现IBS与免疫相关疾病的显著遗传相关性，而本研究发现显著家族共聚集和家族相关系数。这种差异可能由于该研究排除胃肠道自身免疫疾病患者的IBS定义削弱了自身免疫遗传信号，或本研究发现的IBS关联主要源于共享的共同环境原因。另一项IBS全基因组关联研究发现IBS与心血管疾病的显著遗传相关性，提示本研究发现的家族风险部分源于遗传因素。
本研究未直接比较患病率，因为使用异质性聚合患病率最大化病例发现。患病率对本研究问题次要重要，因为研究目标是患病率比值而非患病率本身。
解释与启示
研究结果表明，ID和FD可能与免疫相关及心血管代谢疾病共享遗传和/或共同环境风险因素。这些因素可能包括共享基因、其他生物因素、环境暴露或生活方式因素。对于MDD，已有机制证据表明这些风险因素的相关性，包括瘦素/胰岛素失调、氧化应激和肠道菌群失调等生物因素，以及饮食和体力活动等生活方式因素。研究结果提示这些风险因素可能同样适用于FDs。
这些风险因素可能在FDs亚组中比整体FDs更重要。本研究在群体水平识别的家族效应小到中等，且FDs存在异质性。可能识别FD亚型，其中心血管代谢和免疫相关疾病的危险因素起重要作用。类似地，MDD存在免疫代谢亚型证据。未来研究可通过分子遗传数据或亲属数据识别这些亚组，或通过共患病或感染触发因素使用因子混合模型识别同质亚组。
对于聚合的自身免疫疾病表型，研究纳入所有可用自身免疫疾病以增加效能，但不确定特定疾病是否关联更强。某些自身免疫疾病患病率更高可能对观察到的家族共聚集影响更大，但低患病率疾病在高遗传度情况下也可能有显著贡献。未来研究可能识别免疫失调在ID/FD病因中的具体作用。
研究未揭示观察到的家族关联背后的特定遗传或环境因果途径。例如，父母心血管疾病可能通过共享遗传风险或压力生活经历导致子女MDD，或不健康生活方式导致父母抑郁和子女心血管疾病，或FDs导致久坐行为导致子女肥胖。未来研究使用双生子-兄弟姐妹建模、分子遗传研究或双向因果建模，以及考虑疾病发病时间顺序的研究可揭示因果机制。
研究结果对研究和临床实践有重要启示。ID/FD与心血管代谢和免疫相关疾病的共享家族风险因素提示FDs病因研究的新方向，包括共享遗传风险因素和家族环境风险因素。对家族风险因素的进一步理解将帮助临床医生向患者解释FD诊断。
其次，FDs和IDs的家族共聚集模式既有相似性也有差异。既往研究建议将多个FD诊断归入单一诊断如功能性躯体综合征或身体困扰综合征。本研究支持和反对这种方法，发现三种FD与免疫相关疾病的家族关联相似，但与心血管代谢疾病的关联不同。
第三，研究结果提示广泛询问家族史（包括ID、FD、心血管代谢和免疫相关疾病）可能是FD和ID临床诊疗的重要部分。这可能有助于理解个体患者的病因贡献，识别ID/FD患者群体中心血管代谢和免疫相关疾病的风险个体。
优势与局限
研究优势包括使用大规模人群队列和使用诊断标准定义FDs和IDs，减少与医院登记数据和自报诊断相关的诊断偏倚。基于家庭的设计避免依赖先证者关于亲属的不可靠信息。
局限包括某些心血管代谢和免疫相关表型依赖聚合数据，可能因数据质量和缺失率导致病例分类错误。帮助偏倚可能影响依赖自报医生诊断的测量，通过症状问卷而非诊断确定FDs，以及使用非自报医生诊断的测量确定多数心血管代谢和免疫相关疾病最小化此偏倚。
许多参与者无亲属数据，假设无患病亲属。如果他们有患病亲属，可能导致λR低估。通过将亲属数量作为协变量纳入分析解决此局限。
λR的不确定性估计可能过于保守，因标准误计算假设普通人群和受影响亲属的患病率独立，而实际上受影响亲属属于普通人群。这不偏估计λR，但增加置信区间宽度，增加假阴性风险。通过计算一个λR的自助置信区间测试此局限影响，仅提供边际更小的置信区间，但计算成本高，因此决定仅报告Delta方法计算的置信区间。
结论
本研究揭示FDs/IDs与主要疾病组共享家族风险。发现MDD、ME/CFS和FM稳健地与心血管代谢疾病共享家族风险，所有研究ID和FD与免疫相关疾病存在家族联系。研究结果提示FDs的病因可能包括常见躯体疾病的共享风险因素，未来研究可识别这些因素。
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