GRIN相关神经发育障碍（GRIN-NDD）是一组罕见的、由GRIN基因突变和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亚基异常活动引发的遗传性神经发育障碍。GRIN-NDD于2010年首次被分类。尽管症状可能早在婴儿期就显现，但确诊通常要到两岁或更晚，当儿童未能达到发育里程碑时。目前，只有诸如抗癫痫药物等对症疗法可用于帮助治疗GRIN-NDD患者，疾病的负担令人痛心。迫切需要能够靶向潜在病理生物学的疗法。
上周，我们汇总了近期生物科技融资情况，其中GRIN Therapeutics以1.4亿美元的D轮融资位居榜首，同时还与Angelini Pharma达成了5.7亿美元的授权协议。这家总部位于纽约的生物技术公司专注于radiprodil，一种谷氨酸NMDA调节剂。新的融资是在GRIN报告了一项针对确认具有功能获得（GoF）突变的GRIN基因型儿童的1b阶段Honeycomb试验中radiprodil鼓舞人心的结果之后进行的。目前，该公司计划启动一项关键的3期试验，以评估radiprodil对与GRIN-NDD相关的癫痫发作、行为异常和功能结果的影响。
在D轮融资之前，pharmaphorum曾与GRIN Therapeutics和Neurvati Neurosciences的首席执行官Bruce Leuchter博士交谈，以了解更多详情。
您能否简要概述一下神经发育障碍新疗法的历史发展面临重大挑战的原因？
虽然所有药物开发项目都可能面临挑战，但在规划和执行针对神经系统和精神疾病的项目时，有几个因素尤为重要。其中一个最重要的因素是患者群体通常高度异质化，这意味着他们的临床表型和症状在严重程度和频率上可能因人而异，特别是取决于疾病发病年龄。另一个问题是神经治疗的临床试验终点通常基于观察或评分者判断的结果，这些结果可能是主观的，并有多种解释。这些因素使得准确制定患者档案、招募合适的临床试验参与者以及执行研究变得尤为困难。它们还可能损害生成符合监管标准的统计显著性和临床意义数据的能力，从而阻碍开发项目进入最终审查和批准阶段。
然而，近年来出现了一些创新，推动了神经学研究的实质性进展，例如支持许多疾病和病症的精确诊断的基因检测，以及在临床研究中成功使用适当的生物标志物。在许多开发项目中，这些进步使识别和招募临床试验患者更加容易，并设置更有可能实现监管机构期望的可量化和统计显著结果数据的临床方案。
有哪些新策略正在涌现，以利用这一领域的机遇？
也许不能完全称之为全新策略，但一些有针对性和定制的方法有可能识别并推进更具前景的疗法，并将其带给患者。有趣的是，在许多情况下，成功的秘诀在于深入了解神经和精神疾病的发生和发展过程，同时采用可以简化和改进开发项目协议和时间表的商业模式。
相比典型的风投支持模式，通常寻找和资助非常早期的临床研究，可用数据有限，一种新兴的私募股权（PE）模式基于四个关键步骤（识别、评估、投资和开发），可以帮助识别和支持开发后期已有广泛数据证明的资产，从而避免转化和早期开发的风险。
重要的是要强调，这种PE模式通常需要高度专业化的技能和专业知识。团队必须能够根据早期临床数据识别和评估候选药物，这些药物在许多情况下可能是临床开发失败后被降级优先级的。在这些情况下，神经科学专家的全面数据审查可以帮助识别那些由于可克服的原因而停滞不前的有前途的药物。利用他们的专业知识，团队必须能够辨别和确认基于已证实的作用机制在相同或不同神经适应症中取得成功的强烈可能性的生物活性。一旦审查完成，药物开发者必须拥有快速汇集支持开发项目通过中晚期临床试验所需的财务和专业资源的商业联系和基础。
有强有力的证据表明，有数百种有前途的治疗候选药物在开发过程中停滞不前，可能适用于治疗许多不同的神经精神疾病。有了合适的团队和经验，药物开发者可以充分释放其潜力，加快努力推进它们，并为患者带来更多新选项。
近年来，对与神经发育障碍相关的遗传因素的理解有何演变？行业如何利用这些知识采取行动？
这是一个特别令人兴奋的领域。基因技术的进步使得更多药物开发者能够在人类遗传学、多组学、成像、神经生理学以及血浆和脑脊液（CSF）生物标志物等关键领域获得见解，以更好地理解神经疾病的遗传成分和潜在生物学机制，并更有效地靶向它们。
举几个例子，基因组测序技术现在提供了前所未有的DNA结构可见性，使得能够识别和确认与可能与其他更常见的神经发育障碍症状重叠的症状相关的遗传突变，包括罕见突变。此外，最近使用的先进多组学方法，包括转录组学和蛋白质组学，可以帮助更好地分层患者群体，确保疗法在最相关的亚组中进行研究。
药物开发者也越来越利用AI技术来优化分子设计，并更好地理解对患者及其潜在遗传突变的影响。随着AI模型在药物发现和开发中的广泛应用，它们可能会提供对疾病生物学、治疗反应的新见解，并加速从发现到临床影响的路径。
您能讨论一下研究性药物radiprodil的作用机制以及它如何帮助解决GRIN相关神经发育障碍患者的潜在疾病特异性生物学问题吗？
作为背景，GRIN相关神经发育障碍（GRIN-NDD）是一组罕见的、由GRIN基因突变和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亚基异常活动引发的遗传性神经发育障碍。在大脑中，NMDA受体有助于调节各种生理功能，包括学习和记忆。当这些受体功能失调时，它们与多种神经症状的发生和发展有关，如严重癫痫、发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、运动障碍、痉挛、进食困难和行为问题。
我们正在开发radiprodil，这是一种研究性疗法，直接靶向潜在生物学机制，并可能改变具有功能获得（GoF）突变的GRIN-NDD患者的自然病程。它是一种选择性和强效的含GluN2B亚基的NMDA受体负变构调节剂，减少过度的兴奋性神经传递而不完全阻断NMDA受体功能。与完全开启或关闭活动不同，radiprodil旨在调节受体活动。简单来说，就像灯开关与灯调光器的区别。调光器提供了更高水平的控制以产生所需结果。这一创新设计还使radiprodil能够全面靶向疾病，包括对癫痫发作和行为异常的潜在影响。
radiprodil的一个非常重要的考虑因素是其作用机制可能在其他神经发育障碍的治疗中有潜在应用。在GRIN-NDD中，radiprodil已被证明可以靶向异常NMDA受体的活动。我们还在评估radiprodil在治疗另外两种疾病——结节性硬化症复合体（TSC）和局灶性皮质发育不良（FCD）中的潜力，这两种疾病分别与正常功能的NMDA受体过度表达有关。
您对未来几年神经科学研究和发展的未来有何预期？
已经有初步迹象表明，我们可能正在进入神经科学研究和药物开发的巅峰时代。例如，去年FDA批准了一种具有70年来首个新作用机制的精神分裂症药物，这可能改变全球约2400万人的生活质量。
与FDA和全球监管机构的持续互动对于确保新的安全有效的疗法尽快到达患者手中至关重要。美国和欧盟已经引入了多种监管途径，以支持更高效的药物开发和审批，特别是针对新型罕见病治疗，因为患者往往存在较高的未满足医疗需求。一些例子是EMA优先药品（PRIME）和FDA孤儿药和突破性疗法认定，我们最近很高兴地为radiprodil获得了这两项认定。
作为一个行业，我们的持续成功还依赖于我们在每个治疗开发阶段整合精准技术的能力，特别是对于罕见的、遗传定义的疾病如GRIN-NDD。同时，神经生理学、神经影像学以及血浆和CSF生物标志物的进步正在支持临床试验中患者群体的丰富化，增加提高疗效的潜力，最终实现更好的结果。
在我与神经科学生态系统中的讨论中——无论是早期生物技术公司的负责人还是大型生物制药公司的高管——有强有力的证据表明，我们比以往任何时候都更优先开发针对脑和神经系统疾病的精准药物，特别是针对罕见病患者。推动这一趋势的关键因素是获取许多新的和更先进的技术支持各个阶段的研究。我非常希望我们能够利用这一势头，为依赖我们的患者和护理人员提供变革性的新疗法。
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