海德堡大学神经生物学家Hilmar Bading教授团队在《Molecular Psychiatry》发表的重要研究成果揭示：由NMDA受体与TRPM4离子通道组成的神经毒性蛋白质复合物显著加剧阿尔茨海默病进展。该团队与中国山东大学合作，通过阿尔茨海默病小鼠模型证实，这种蛋白质复合物直接导致脑神经细胞死亡和认知功能下降。
该蛋白质复合物此前研究显示，突触外NMDA受体与TRPM4的相互作用会产生成为"死亡复合体"的毒性效应。Hilmar Bading解释道："当TRPM4与NMDA受体结合时，原本参与神经信号传导的受体就会变成破坏细胞的致命装置。"研究发现，阿尔茨海默病小鼠模型中这种复合物含量显著高于健康动物。
研究团队使用新型药物化合物FP802（TwinF界面抑制剂），成功拆解了这种致命蛋白质复合物。通过靶向TRPM4与NMDA受体的TwinF接触面，FP802阻断了两者的物理结合。实验显示，经FP802治疗的阿尔茨海默病小鼠疾病进展显著减缓：突触丧失、线粒体损伤等典型病理变化大幅减少，学习记忆等认知功能基本保持正常，β-淀粉样蛋白斑块形成减少70%以上。
"这与现有治疗策略有本质区别，"Bading强调，"我们不是针对淀粉样蛋白的形成或清除，而是阻断导致神经死亡并反向促进淀粉样蛋白沉积的下游细胞机制。"此前研究已证明FP802对肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型同样有效，提示该药物机制可能适用于多种神经退行性疾病。
该团队与海德堡大学衍生生物科技公司FundaMental Pharma合作，正推进FP802的临床转化。但Bading谨慎指出，尽管临床前结果令人鼓舞，但要实现人体应用还需完成系统的药理学开发、毒理实验和临床试验，预计需要数年时间。
更多信息：Jing Yan等，《NMDAR/TRPM4死亡复合物是5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠疾病进展的主要推动因素》，《Molecular Psychiatry》(2025)。DOI:10.1038/s41380-025-03143-5
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