德雷克塞尔大学艺术与科学学院及医学院的研究人员发现了一种阿尔茨海默病治疗的新靶点。研究人员基于先前对Tip60组蛋白乙酰转移酶（HAT）的研究，开发出能激活Tip60的小分子化合物，成功恢复阿尔茨海默病模型大脑中与学习、记忆和神经退化相关的基因表达程序。该研究成果发表于《自然通讯》杂志。
"多数阿尔茨海默病研究聚焦遗传因素，但数据显示90%以上的病例属于散发性，其严重程度主要由遗传、年龄和环境因素共同作用的神经表观遗传机制调控。"该研究负责人、艺术与科学学院费利斯·埃莱芳特教授指出。她的团队发现，神经表观遗传调控受外部经历、生活方式和饮食影响，当这些机制在衰老过程中失调时，就会导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
神经表观遗传调控依赖组蛋白乙酰化作用，组蛋白乙酰化使染色质结构松散，DNA得以展开进行基因激活。但在阿尔茨海默病患者中，特异性组蛋白乙酰转移酶Tip60的表达显著减少。该酶负责添加促进学习记忆基因表达的乙酰化标记，其减少直接导致认知功能退化。
通过在阿尔茨海默病果蝇模型中增加Tip60表达，研究团队成功恢复了异常关闭的认知相关基因，并改善了包括学习记忆障碍、早期死亡、斑块形成和神经退化在内的多项病理特征。"我们的目标是开发能特异性增强人类Tip60活性的化合物，通过激活残余Tip60来恢复认知基因表达谱，从而缓解认知障碍并延缓疾病进展。"埃莱芳特教授强调。
目前多数研究聚焦抑制去乙酰化酶，但这种方法可能导致非特异性超乙酰化损伤认知。相比之下，选择性激活Tip60可维持特异性乙酰化标记，开发出更精准的神经表观遗传疗法。研究团队通过药效团虚拟筛选技术，首次开发出能结合并激活Tip60的化合物。在果蝇模型测试中，该化合物表现出高结合亲和力，成功预防神经元缺陷并恢复认知基因表达。
下一步研究将优化化合物结构，确保人体安全性及血脑屏障穿透能力，并在哺乳动物模型中验证疗效。研究团队同时探索该化合物在帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症中的潜在应用。
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