冠状动脉计算机断层扫描中的临床风险因素和高风险斑块 - 心脑血管

摘要

背景： 心血管(CV)风险评估通常基于对经典风险因素和冠状动脉狭窄程度的评估。然而，在高风险动脉粥样硬化斑块(HRP)患者中，即使不存在显著狭窄，急性冠脉综合征(ACS)和猝死(SCD)的发生率也很高。因此，本研究旨在评估传统临床风险因素对计划进行冠状动脉计算机断层扫描(CCT)的患者中HRP存在的预测价值。

方法： 这项单中心研究纳入了123名因疑似冠心病(CAD)而接受CCT的患者。评估了所有患者中动脉粥样硬化斑块形态(HRP)和冠状动脉狭窄程度(CAD-RADS类别)。分析了心血管风险因素，包括LDL血清水平和CT钙化评分(CS)。

结果： 研究队列主要是男性(54.5%)，平均年龄60.40±12.45岁，典型风险因素包括高血压(70%)、糖尿病(22%)、肥胖(30%)和吸烟(20%)。大多数患者(88%)被发现有冠状动脉粥样硬化，其中39%的患者为非阻塞性疾病(CAD-RADS 1-2)。HRP在超过五分之一的参与者(22%)中得到确认，其中一半的患者属于CAD-RADS 2类别。有和没有HRP的患者在心血管风险因素方面没有差异。没有发现能够显著预测CCT中HRP的临床因素。

结论： 心血管风险因素不能预测CCT中的HRP，这可能低估了ACS和SCD的真实风险。

1. 引言

心血管疾病，包括冠心病，仍然是发达国家的主要死亡原因。虽然心脏诊断主要依赖于评估狭窄的血液动力学意义，但现有证据表明，急性冠脉综合征(ACS)的发展既取决于斑块的不稳定性，也取决于血管狭窄的程度。动脉粥样硬化斑块的突然破裂引发凝血级联反应，导致急性血栓形成和冠状动脉血流限制，这是ACS和猝死的病理生理基础。此外，尸检研究表明，大多数由ACS导致的死亡是由先前未引起显著血管狭窄的动脉粥样硬化斑块破裂引发的，这强调了斑块不稳定性比管腔狭窄更为重要。

冠状动脉计算机断层扫描(CCT)显著推进了无创性冠心病诊断，目前作为疑似慢性冠心病患者的首选影像学检查方法。除了在排除显著狭窄方面具有强大的阴性预测价值外，CCT的一个主要优势是能够同时评估血管结构和动脉粥样硬化斑块形态，包括识别高风险斑块(HRP)。这些易损斑块的存在与高破裂风险和随后的ACS相关。CCT衍生的HRP典型特征包括低衰减、阳性血管重构、斑点状钙化和"餐巾环"征象。

在人工智能(AI)方面，虽然本研究未使用基于AI的图像分析，但AI在医学中的应用日益受到关注，包括医学图像分割、计算机辅助诊断、疾病风险预测和个性化治疗计划。这些发展突显了向基于影像的定量和可重复风险评估的更广泛趋势。

HRP识别的临床意义重大，因为它将治疗范式从单纯治疗冠状动脉狭窄转变为主动预防心肌梗死。诊断为HRP的患者面临主要不良心血管事件(MACE)的风险显著增加，需要及时有效的药物干预，包括双联抗血小板治疗或高剂量他汀类药物，即使没有血液动力学显著的冠状动脉狭窄。

虽然经典风险因素对动脉粥样硬化发展的影晌已得到充分证实，但这些因素与特定不稳定动脉粥样硬化斑块表型之间的关系仍不甚清楚，这构成了重要的诊断和治疗挑战。尽管CCT在识别HRP方面有效，但由于电离辐射、对比剂使用和缺乏广泛可用性等限制，它不能常规用作人群筛查测试。因此，存在一个重要的研究空白：缺乏一种现成的、快速且精确的方法，用于在诉诸高级影像技术之前识别携带HRP的个体。目前尚不清楚为什么一些具有典型风险因素的个体会发展为稳定的、钙化的动脉粥样硬化斑块，而其他具有相似风险特征的个体则表现出高度易损的斑块形态，容易引发ACS。

因此，本研究旨在评估临床特征与CCT中HRP存在之间的关联。

2. 材料和方法

2.1. 研究组

在卡托维兹上西里西亚医学中心计划进行CCT的所有连续患者(2025年3月-2026年5月)均接受资格筛查，最终纳入125名患者进入研究组。这些门诊患者因症状和/或病史而疑似患有冠心病。由于图像伪影，两名个体随后从研究中排除(n = 123)。

纳入标准包括年龄在20至80岁之间，以及签署书面知情同意书参与研究。排除标准如下：研究前6个月内的心内膜炎、心肌炎、心包炎或系统性血管炎；研究前2个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作；急性或慢性炎症性疾病或自身免疫性疾病；研究前1个月内发生的感染性疾病；临床显著的急慢性肾脏疾病(估算肾小球滤过率[eGFR] < 30 mL/min/1.73m²)或肝脏疾病；甲状腺功能障碍(甲状腺功能减退或亢进)；研究前2年内诊断和/或治疗的恶性肿瘤、淋巴瘤或白血病；以及研究前1年内有酒精或违禁物质滥用史。

2.2. 数据收集

所有临床数据，包括合并症、临床症状、严重程度和伴随药物治疗，均从电子医疗记录和标准化患者访谈中获得。

CCT使用第三代双源CT扫描仪(Siemens Somatom Force；西门子健康科技，德国埃尔兰根)在高容量心血管影像中心进行。按照当前指南进行CCT扫描和钙化评分(CS)评估。在注射静脉造影剂前后(钙化评分方案)，以1.5毫米和0.6毫米切片重建获取冠状动脉的图像。所有患者在检查前均使用舌下硝酸甘油和静脉美托洛尔(如需要)，以获得最佳条件和图像质量。CS以Agatston单位(AU)表示。按照当前冠状动脉疾病报告和数据系统指南进行CAD-RADS分类和斑块形态评估。根据CAD-RADS 2.0，HRP被定义为冠状动脉动脉粥样硬化斑块中存在至少两个高风险斑块特征。评估的HRP特征包括低衰减斑块、阳性重构、斑点状钙化和餐巾环征象。

所有患者的常规实验室检查评估了血脂谱、外周血计数、空腹血糖和肌酐水平，这些检查均在CCTA检查前一个月内进行。

2.3. 统计分析

使用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。根据分布情况，使用Student's t检验或非参数Mann-Whitney U检验比较连续变量。根据适当情况，使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。使用Pearson相关系数和非参数Spearman等级相关系数确定连续变量之间的关系。此外，采用单变量和多变量逻辑回归模型识别HRP的独立预测因子。计算接收者操作特征(ROC)分析和曲线下面积(AUC)，以评估所研究连续参数的诊断性能。p值<0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用Medcalc软件(版本23.5，比利时奥斯坦德)进行。作为探索性分析，进行了基于性别的血脂参数比较。这些分析未被预先指定为主要研究目标，因此被认为具有假设生成性。由于样本量有限，结果需谨慎解释。

3. 结果

3.1. 基线特征

最终共有123名因疑似CAD接受CCT的患者纳入研究组。研究队列主要包括男性(54.5%)，平均年龄60.40±12.45岁，心血管风险因素如下：高血压(70%)、糖尿病(22%)、肥胖(30%)和吸烟(20%)。

3.2. 冠心病和高风险动脉粥样硬化斑块

在所有研究患者中评估了冠心病的严重程度。在研究组中，12.0%的患者冠状动脉无动脉粥样硬化斑块(CAD-RADS 0)，39.3%有非阻塞性疾病(CAD-RADS 1-2)，23.9%显示中度狭窄(CAD-RADS 3)，24.8%表现为严重狭窄或完全闭塞(CAD-RADS 4-5)。

高风险动脉粥样硬化斑块(HRP)在27名个体中被识别，占研究人群的22%。在HRP(+)亚组(n = 27)中，有16名男性(59%)，糖尿病患病率为22%，26%的患者为吸烟者。HRP(+)队列的平均BMI为29.6±4.6 kg/m²。HRP(+)组的平均CS为188±244 AU，与HRP(-)组的239±515 AU相比，差异未达到统计学意义(p = 0.2)。两个亚组通常显示少量冠状动脉斑块；一半的患者至少有一处冠状动脉狭窄(>50%)，三分之一显示单支血管疾病。然而，HRP(+)和HRP(-)组在临床特征、血脂谱、空腹血糖、CAD参数或HRP相关药物治疗方面没有差异。

根据CT发现，大多数HRP(+)患者(55.6%)被归类为CAD-RADS 2，而该亚组中的其余个体被发现具有以下CAD-RADS类别：3(29.6%)、4(7.4%)或5(7.4%)。图1展示了CAD-RADS类别中HRP、性别、平均年龄和平均LDL浓度的比率。HRP患者比例最高的组是CAD-RADS 2组(主要是女性)，平均年龄为62.4±5岁，平均LDL为95.9 mg/dL。值得注意的是，最高的LDL水平出现在较低的CAD-RADS类别中，这可能反映了这些患者缺乏先前的强化降脂治疗。

男性和女性之间HRP的存在没有差异(23.9% vs. 19.6%，p = 0.66)。在事后探索性、假设生成性的性别分层血脂参数分析中，女性显示出更高的HDL胆固醇(59.2±17.9 vs. 48.2±18.2 mg/dL；p = 0.006)、LDL胆固醇(135.6±100.1 vs. 96.8±53.8 mg/dL；p = 0.02)和总胆固醇(212.17±111.5 vs. 169.43±67.1 mg/dL；p = 0.025)，而甘油三酯水平在男性中高于女性(144.4±92.7 vs. 107.9±46.8 mg/dL；p = 0.02)。由于此分析未预先指定，且每个性别亚组内的患者数量有限，这些发现应谨慎解释，并仅视为假设生成性。

3.3. 关联分析和预测模型

对与HRP相关的潜在风险因素进行了全面分析。Pearson相关分析显示动脉粥样硬化斑块数量与年龄(r = 0.5；p < 0.0001)或CS(r = 0.5；p < 0.0001)之间存在显著正相关。如预期，冠状动脉斑块数量与CS相关(r = 0.74，p < 0.0001)。没有参数显示出与HRP的显著相关性，包括年龄(p = 0.3)、BMI(p = 0.13)和斑块数量(p = 0.28)。此外，包含年龄、LDL、BMI和HDL的多变量模型未能达到统计学显著性(p = 0.8)以预测HRP斑块。

ROC曲线分析证实，所研究的参数对HRP的判别性能较差，缺乏可接受的临床预测价值，曲线下面积(AUC)分别为年龄0.56、BMI 0.62和LDL胆固醇0.54，均接近随机判别的水平(图1)。

这些参数的详细诊断性能总结在表3中。

事后功效分析表明，对于在全队列(N = 123)中执行的相关分析，该研究在α = 0.05时具有超过85%的统计功效来检测中等相关系数r = 0.30。因此，相关分析有足够的功效来检测中等关联。然而，HRP(+)亚组仅包括27名患者，明显小于HRP(-)亚组(27 vs. 96)。因此，组间比较和ROC曲线分析在检测小到中等效应方面功效不足。

评估了所选临床和实验室参数在CAD-RADS类别中的分布(图2)。

3.4. 药物治疗

最后，研究评估了伴随药物治疗的关联，特别关注抗血小板药物和降脂药物(他汀类药物和依折麦布)。依折麦布的使用率(p = 0.45)和抗血小板药物(p = 1.0)在HRP(+)和(-)组之间没有显著差异。然而，观察到他汀类药物剂量与HRP存在之间存在微弱的负相关，显示出统计显著性的趋势(r = -0.16，p = 0.07)。

4. 讨论

我们在这个参考心血管中心进行的单中心研究提供了对临床实践重要的新结果。主要发现是，在计划进行CCTA的疑似CAD患者中，超过五分之一的患者被发现冠状动脉中存在HRP。然而，我们发现临床特征与HRP之间没有关联，这表明CCT具有独立的附加价值。

HRP的临床意义对于心血管风险和临床预后非常重要。有充分证据表明，HRP容易自发破裂，这会触发凝血级联反应，导致急性血栓形成、ACS和猝死。我们显示，包括年龄、性别和LDL血清水平或CT CS在内的任何心血管风险因素均与HRP无关。此外，年龄、BMI和LDL血清水平对HRP的判别能力非常差，AUC值接近随机水平，表明这些变量不能被视为HRP的临床上有用的独立预测因子。上述结果表明，超过五分之一的心血管门诊患者的心血管风险被低估。先前的研究也表明，实验室标志物和传统风险因素与CCT中的冠心病关联较弱。然而，HRP的研究证据和临床价值最近有所增加。此外，CCT扫描仪的发展显著提高了图像质量，这对HRP图像至关重要。因此，我们提供了基于现代CT扫描仪的高质量图像的新结果。

在我们的队列中，即使是看似可接受的血脂谱或无高级CAD也不能排除HRP，因为超过一半的HRP(+)个体被归类为CAD-RADS 2。因此，定性斑块评估可能补充基于狭窄的评估和常规风险因素评估。

HRP识别的临床重要性已在包括PROMISE和SCOT-HEART在内的大型临床试验中得到充分证实。与仅评估冠状动脉狭窄程度相比，HRP的存在被证明是未来心血管事件的更强预测因子。我们的结果支持这些观察结果，因为相当大比例的HRP患者被诊断为动脉粥样硬化斑块，这些斑块与显著狭窄无关(CAD-RADS 2)。这提出了一个重要的诊断挑战，因为高风险患者隐藏在稳定的临床表现背后。虽然糖尿病、吸烟和高血压等经典风险因素对动脉粥样硬化和冠心病的长期发展非常重要，但我们的数据证实，它们不足以识别斑块破裂风险最高的患者。已经进行了多项研究来开发基于血液生物标志物和临床发现预测HRP存在的模型，但没有一个足够敏感以替代CCT。在侵入性层面，光学相干断层扫描(OCT)代表了斑块表征的补充工具，提供斑块形态和斑块失稳机制的高分辨率评估。然而，由于OCT是一种侵入性技术，它应被视为CCT为基础的风险分层的补充，而不是替代。虽然使用高敏C反应蛋白(hs-CRP)和脂质亚组分的试验显示了它们与HRP存在的关联，但其常规使用的可行性较低，主要由于缺乏特异性和无法区分系统性与局部炎症。我们发现年龄、LDL血清水平和BMI的预测值非常低，这表明即使是强效的传统风险因素也不能排除CCT中的HRP。这表明稳定斑块向高风险表型的形态转变是一个复杂的现象，无法通过标准实验室测试检测到。这一发现加强了CCT不仅作为二级诊断工具，而且作为独立模态的地位，能够提供超出经典风险分层的增量预后价值。

在我们的研究中，LDL水平在CAD-RADS类别中的分布特别值得注意。矛盾的是，较低类别(CAD-RADS 0-1)的患者表现出比CAD更高级别的患者更高的平均LDL浓度。在我们的队列中，这种现象可以用以下事实解释：具有传统风险因素和早期门诊心脏病筛查的患者通常会更早、更积极地接受他汀类药物的降脂治疗。鉴于高胆固醇血症是一个众所周知的CV风险因素，具有非常低的LDL目标水平，计划进行CCT的大多数患者都使用他汀类药物。这种原生和药物治疗外的LDL血清水平的缺乏使得临床特征在临床实践中更加复杂。然而，高胆固醇血症，包括家族性高胆固醇血症，是公认的非钙化动脉粥样硬化斑块的风险因素。另一方面，在早期动脉粥样硬化患者中，可能尚未开始药物治疗，导致LDL水平较高，尽管狭窄程度较低。这可能部分解释了为什么单次LDL浓度对HRP的预测价值有限。

我们对药物治疗的分析特意关注ASA和降脂治疗，因为ASA和他汀类药物是已知对HRP有明确效果的主要药物类别。PARADIGM临床研究清楚地表明，他汀类药物治疗通过显著减少低衰减斑块体积和增加其钙化来促进斑块稳定。在当前队列中，HRP(+)组的他汀类药物使用率(48.1%)低于HRP(-)组(67.7%)，尽管这种差异未达到统计学显著性。这种趋势可能具有临床相关性，因为缺乏他汀类药物治疗或他汀类药物强度不足可能导致富含脂质、非钙化和潜在易损斑块表型的持续存在。因此，HRP的存在不仅可能受到CCT时测量的LDL浓度的影响，还可能受到先前暴露于降脂治疗、治疗持续时间、依从性和他汀类药物剂量强度的影响。这一点特别重要，因为单次LDL值可能无法充分反映累积的致动脉粥样硬化暴露或长期药物治疗的稳定作用。此外，ASA对于预防HRP破裂后的动脉血栓事件至关重要。因此，考虑了这些药物使用与HRP存在之间的关联。更广泛地说，我们的发现在心血管预防中多模态成像的演变框架内进行解释。最近的一项全面综述强调，包括冠状动脉钙化评分、超声心动图、CCTA、心脏磁共振和新兴的成像衍生标志物在内的成像方式可以补充初级和二级预防中的传统风险分层。在此背景下，基于CCT的斑块形态评估可能提供超出狭窄严重程度和传统心血管风险因素的额外信息。

我们的研究有一些局限性。首先，相对较小的样本量(n = 123)，这可能限制了识别临床数据与HRP存在之间小关联的能力。这一局限性对于比较HRP(+)和nHRP(-)患者的分析尤为重要，因为HRP(+)亚组仅包括27名个体，明显小于HRP(-)亚组。研究开始前未进行先验功效计算。尽管事后功效分析表明全队列中检测中等相关性有足够的功效，但亚组比较和ROC曲线分析在检测小到中等效应方面功效不足。因此，对这些分析的阴性结果应谨慎解释，不能排除临床变量与HRP之间的弱关联。其次，性别分层的血脂分析是事后进行的，未预先指定；因此，鉴于每个性别亚组内的有限样本量，这些发现应被视为探索性且仅具有假设生成性。此外，这是一项横断面研究，没有长期随访来评估HRP与临床事件之间的联系。第三，这是一项在具有各种药物治疗的真实世界心血管患者中进行的横断面研究。

总之，我们的研究表明，患者的临床概况和常规实验室标志物预测CCT中HRP存在的能力有限。同样，通过CAD-RADS评估的狭窄严重程度也不能可靠地反映斑块易损性。因此，动脉粥样硬化斑块形态的评估可能为心血管风险分层和个性化预防性药物治疗提供额外信息。未来的研究应集中在开发适合早期筛查的新型CT扫描仪和旨在稳定动脉粥样硬化斑块的新型药物分子上。