美国政府的健康研究"登月计划"机构启动了一项为期五年、1.6亿美元的计划，旨在将目前仅限于少数家庭能够负担庞大科研团队费用的定制化基因编辑疗法时代，转变为一个工业级平台，为美国3000万罕见遗传疾病患者提供服务，其中95%的患者目前没有获批的治疗方法。
美国卫生与公众服务部下属的高级研究项目局-健康(ARPA-H)于7月9日宣布，已向学术界和生物技术领域的七个研究团队授予THRIVE计划合同——体内精准基因药物治疗遗传性罕见疾病。这些资助将分五年按里程碑发放，明确要求在第三年进入首次人体临床试验，并在第五年展示一种监管架构——一个覆盖多种疾病和多种疗法的"伞式"新药临床试验申请(IND)，这在基因治疗领域尚无先例。
领导THRIVE计划的ARPA-H项目负责人达丽娅·费迪尤基娜(Daria Fedyukina)博士表示："我们目前的系统是为一种疾病开发一种药物，临床试验也是专门为该药物和该疾病设计的。罕见遗传疾病患者，尤其是儿童，无法等待这种传统方法，它太慢且不可持续。THRIVE将开辟新途径并改变这一点——采用模块化积木式方法，只需更换一个关键部件，而不是为每种疾病重建整个系统。"
该计划推迟了一年多。资金最初于2025年初在时任ARPA-H主任蕾妮·韦格津(Renee Wegrzyn)任内获得批准。"此后不久，她被要求离职，机构项目启动基本搁置，直到行政部门引入新的审批流程并任命新主任，"THRIVE过渡前的负责人米米·李(Mimi Lee)表示。周四的公告标志着该计划在ARPA-H主任艾丽西亚·杰克逊(Alicia Jackson)博士领导下的正式启动，她称这一计划"可能改变遗传疾病的轨迹，扩大获取先进治疗的机会，并加强美国在未来医学领域的领导地位。"
一个婴儿如何成为概念验证——以及为何这还不够
推动THRIVE计划的典型案例是KJ·穆尔杜恩(KJ Muldoon)，这位2024年8月出生于费城的幼儿患有氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)缺乏症——一种影响约每130万次出生中的一例的尿素循环障碍，患者在摄入蛋白质时无法从血液中清除氨。所有患有严重CPS1缺乏症的婴儿中，有一半在出生后第一周内死亡。
KJ幸存了下来。2025年初，费城儿童医院的研究团队设计并实施了kayjayguran abengcemeran——首个为单一患者开发的个性化CRISPR基因编辑疗法。这种药物通过脂质纳米颗粒直接递送至KJ的肝细胞的碱基编辑器，于2025年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。KJ于2025年6月从费城儿童医院(CHOP)出院，距离入院307天，他的疾病从致命性转变为可管理性。
这一成就需要国际合作研究、数月高强度工作，以及合作公司将成本视为不可收回的费用。对于每一个出生时带有罕见基因突变的其他儿童，这些基础设施都不存在。
费迪尤基娜在项目启动时问道："我们如何建立一个可持续的模式，能够治疗成千上万的婴儿？"
"这正是THRIVE计划资助要回答的问题。"
七个团队、七大疾病领域、一个架构
这七个获资团队各自负责不同的器官系统和患者群体——但都需遵守相同的结构要求：建立一个平台，而非一次性解决方案，并使其可被更广泛的罕见疾病研究社区复制。
费城儿童医院获得了该计划的最大资助——五年内高达3890万美元——直接基于KJ·穆尔杜恩的治疗路径。由丽贝卡·艾伦斯-尼克拉斯(Rebecca Ahrens-Nicklas)医学博士、哲学博士和林赛·A·乔治(Lindsey A. George)医学博士领导的团队，将把碱基编辑方法扩展到四组罕见肝相关遗传疾病：尿素循环障碍（新生儿危险的氨积累）、有机酸血症（导致婴儿代谢危机的有毒代谢物），以及包括A型血友病和蛋白C缺乏症在内的罕见出血和凝血疾病。
Broad研究所/杰克逊实验室获得高达3450万美元，用于建立儿科癫痫和罕见CNS(PERC)基因编辑平台，目标是Dravet综合征和儿童交替性偏瘫(AHC)——两种由特定基因突变引起的毁灭性神经系统疾病。杰克逊实验室的凯瑟琳·卢茨(Cathleen Lutz)博士表示："PERC给了我们一个机会，停止将每个罕见疾病项目视为必须从头开始的事情，而是建立一个更有系统性、可重复和适应性强的流程。"该团队的额外任务是开创一种新的部署模式，以确保疗法到达患者后递送成本的可持续性。
加州大学伯克利分校/创新基因组学研究所将开发用于罕见免疫系统先天错误的体内基因编辑平台——免疫系统本身携带基因缺陷的危及生命的状况。由诺贝尔奖得主詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)创立的创新基因组学研究所(IGI)将把编辑精度与快速非侵入性患者识别方法配对，加速从诊断到治疗的路径。
GEMMABio/Profluent Bio采用了该计划中技术最新颖的方法。该团队由GEMMABio的基因治疗先驱吉姆·威尔逊(Jim Wilson)领导，并与Profluent Bio合作——这是一家位于伯克利的AI公司，于2024年4月发布了OpenCRISPR-1，首个公开可用的AI设计基因编辑器——将使用机器学习生成的碱基编辑器，而非手工设计的编辑器。Profluent的蛋白质语言模型在超过1150亿个独特蛋白质序列上进行了训练，生成了一个碱基编辑器库，旨在纠正任何转换突变。ARPA-H将这种方法描述为"具有终极可扩展性，而非当前定制和手工编辑器"。初始目标疾病包括纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)，一种从出生起就导致LDL胆固醇危险升高的遗传疾病，以及枫糖尿症(MSUD)。
圣裘德儿童研究医院将利用该医院数十年的小儿血液学专业知识和ARPA-H描述为最敏感和准确的脱靶检测方法，开发用于骨髓衰竭疾病的基因编辑药物——解决整个体内基因编辑领域的一个核心安全问题。
斯坦福大学负责罕见皮肤疾病，包括大疱性表皮松解症——一组皮肤在最轻微接触下就会起水泡和撕裂的疾病，有时被称为"蝴蝶皮肤病"——采用局部基因编辑方法，必须在不进行全身递送的情况下到达上皮细胞。
麻省总医院将针对血管罕见遗传疾病，其临床前测试具有结构创新：在推进基因编辑器向血管组织的非病毒递送的同时，麻省总医院团队将构建人类血管的3D体外模型，可作为临床前测试平台，减少对缓慢动物研究的依赖，并反映FDA 2022年对新药临床试验申请中非动物测试数据的授权。
碱基编辑与CRISPR：为何这种区别对安全性和规模化至关重要
THRIVE大多数平台背后的技术是碱基编辑——这是CRISPR的一种改进，KJ·穆尔杜恩案例将其引入公众视野，但基因治疗领域多年来一直在开发。
标准CRISPR-Cas9像分子剪刀一样工作：引导RNA将Cas9蛋白引导到基因组中的特定位置，在那里切割DNA双螺旋的两条链。细胞随后修复断裂——但修复过程不精确，最常见的修复途径（非同源末端连接）会引入随机插入或缺失，可能破坏附近基因并触发免疫反应，或在极少数情况下导致细胞死亡。CRISPR-Cas9还需要在目标位点附近存在原间隔序列邻近基序(PAM)序列，限制了其可到达的基因组地址。
碱基编辑器的工作方式不同。碱基编辑器是一种融合蛋白：经过修改的Cas9被停用为切割器，而是与脱氨酶连接。脱氨酶直接将一个DNA碱基转换为另一个——腺嘌呤(A)转换为鸟嘌呤(G)，或胞嘧啶(C)转换为胸腺嘧啶(T)——而不会断裂任何DNA链。没有双链断裂意味着没有易出错的修复，更低的脱靶风险，且不依赖细胞周期阶段。这使得碱基编辑在肝细胞、血管细胞和神经元中特别有效——所有这些都是终末分化或缓慢分裂的组织，而经典CRISPR的断裂和修复方法在这些组织中效果不佳。
局限性：传统的手工设计碱基编辑器只能纠正特定的转换突变。每种新突变都需要数月的蛋白质工程来设计具有正确靶向序列和活性谱的新编辑器。这正是THRIVE与Profluent合作直接攻击的"手工"问题。Profluent的蛋白质语言模型通过计算生成碱基编辑器，产生一个覆盖可纠正突变全范围的库，而不是一次设计一个。如果这种方法在临床上得到验证，新罕见疾病疗法的设计时间可能从数月缩短到数天。
递送方式也很重要。KJ的治疗使用了脂质纳米颗粒(LNPs)——与mRNA新冠疫苗中使用的相同非病毒递送载体——在静脉注射后直接将碱基编辑器运送到他的肝细胞。LNPs自然分解且不整合到基因组中，避免了与腺相关病毒(AAV)载体相关的免疫反应问题。麻省总医院开发非病毒递送到血管细胞的任务，表明ARPA-H在整个计划中更倾向于非病毒方法。
未经测试的监管模板可能改变一切
THRIVE中最重大的结构创新不是AI设计的蛋白质库或非病毒递送方法。而是"伞式"新药临床试验申请(IND)。
在标准药物开发中，单一的新药临床试验申请涵盖一种疾病的一种产品。当患者群体数量达到数万人，且单一试验可以招募足够参与者以检测统计信号时，这种结构是可以接受的。但对于影响少于200名患者——或少于50名——的疾病来说，这种结构不可行。当全国只有50人患有该疾病，且其中大多数是需要在专业中心同时识别、注册和治疗的婴儿时，需要30名参与者才能达到统计显著性的试验无法进行。
THRIVE的"伞式"IND模型颠覆了这一逻辑。一个研究申请涵盖针对多种疾病的多种基因编辑疗法，共享的安全性和生物分布框架在第一年建立。第三年的成果是在单一临床结构内测试针对多种不同疾病的多种不同个性化产品的首次人体试验。第五年的成果是证明该框架可以扩展到额外的疾病和药物产品。
这在FDA的基因治疗中没有先例。ARPA-H的项目描述明确将"监管创新是必需的"列为项目要求——承认团队需要与FDA共同开发新指南，而不是遵循现有途径。如果"伞式"IND模型成功，它将创建一个每个罕见疾病基因治疗开发者都可以继承的监管模板。如果因监管不确定性而停滞，该框架本身将显现出其作为结构瓶颈的本质。
THRIVE团队被要求公开发布其方法并共享其平台——以便，正如ARPA-H所言，"全国范围内的罕见疾病同事"可以复制这条路径。
关注点——以及时间表
该计划的逐年里程碑为研究人员、患者倡导者和投资者提供了一个具体的基准时间表。从授资日期起大约一年内，每个团队必须展示一个能够生成具有共同生物分布和毒理学谱的多种药物产品的基因编辑平台——证明该平台概念适用于多种疾病。关注从2027年年中开始的新药临床试验申请提交和出版物。
到2029年7月左右，每个团队必须已经启动首次人体临床试验。到2031年7月，扩展的"伞式"IND和部署模型必须得到验证。
资金完全取决于里程碑的达成。未能达到其目标的团队将不会获得下一期资金。这种结构在ARPA项目中很常见，它将压力放在绩效上，而不是初始资金的规模上。
对于3000万美国罕见疾病患者——以及下一个KJ·穆尔杜恩的父母——接下来的三年将检验政府1.6亿美元的投入是否站在了历史的正确一边。
常见问题解答
ARPA-H的THRIVE计划是什么，它帮助谁？
THRIVE（体内精准基因药物治疗遗传性罕见疾病）是一项为期五年、高达1.6亿美元的联邦计划，资助七个研究团队为罕见儿科遗传疾病构建可扩展的基因编辑平台。"体内"意味着基因编辑疗法直接递送到患者体内——通常通过注入血液的脂质纳米颗粒——而不是要求将细胞移除，在实验室中编辑，然后重新输回。该计划针对由单基因突变引起的罕见遗传疾病患者，这一人群包括超过3000万美国人，其中大多数是儿童，95%的罕见疾病目前没有获批的治疗方法。
碱基编辑与标准CRISPR有何不同，为何这对罕见疾病治疗至关重要？
标准CRISPR-Cas9切割DNA双螺旋的两条链，依赖细胞自身的修复机制来修复断裂——这一过程不精确，在罕见遗传疾病中最常受影响的不分裂细胞（肝、脑、血管）中效果不佳。碱基编辑完全跳过切割：失活的Cas9蛋白将脱氨酶带到目标位点，直接将一个DNA碱基转换为另一个，而不断裂DNA链。这大大降低了脱靶编辑风险，并在对儿科罕见疾病最重要的细胞类型中有效工作。Profluent Bio的AI设计碱基编辑器更进一步：不是手工设计每个新编辑器（这一过程需要数月），蛋白质语言模型通过计算生成编辑器，可能将时间线压缩到数天，使平台方法对仅影响数十名患者的疾病在经济上可行。
什么使"伞式"IND设计与众不同，为何FDA没有现成的方案？
在标准药物开发中，每个新药临床试验申请涵盖一种疾病的一种药物。当疾病影响少于数百名患者时，这种模式在经济和统计上都不可行——你无法为影响40人的疾病运行具有统计意义的临床试验。THRIVE的"伞式"IND旨在通过单一监管申报涵盖针对多种不同疾病的多种基因编辑疗法，共享的安全框架在计划第一年建立。没有基因治疗计划此前在FDA展示过这种结构，这就是为什么ARPA-H明确将监管创新列为与科学里程碑同等的必要交付物。如果THRIVE的"伞式"IND成功，它将为更广泛的罕见疾病领域创建一个可重复使用的监管模板。如果它揭示了现有监管框架中的漏洞，这些漏洞将成为该领域需要解决的下一个结构障碍。
罕见遗传疾病患者何时可能真正受益于THRIVE的工作？
THRIVE的里程碑结构提供了一个具体的答案。到2027年年中左右，团队必须展示能够生成具有一致安全谱的多种疗法的平台——这是平台有效性的首次公开证明。到2029年年中左右，每个获资团队必须已经启动首次人体临床试验。THRIVE不保证在此时间窗口内获得批准疗法；临床试验需要额外数年完成，随后是监管审查。但第三年的里程碑代表患者和家庭能够看到是否参与THRIVE试验是一个真正的选择。患有影响肝、血、脑、免疫系统、皮肤或血管的罕见遗传疾病的患者——这七个获资团队涵盖的器官系统——应关注从2027年开始的新药临床试验申请提交和试验公告。这些疾病领域的患者倡导组织也可能收到早期参与邀请，因为THRIVE的项目描述明确要求团队让患者和家庭参与试验设计。
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