谈到癌症，抑癌基因通常被视为"好人"。这些基因产生的蛋白质可以保护和修复细胞中的DNA。如果它们停止工作或数量不足，癌症风险就会上升。但好事也可能过犹不及：当细胞过度表达EXO1基因（意味着它们产生的蛋白质超过应有水平）时，它可能会降解本应修复的DNA。宾夕法尼亚州立大学医学院的研究团队表示，这会导致破坏基因组的损伤，而这是癌症的一个特征。
发表在《自然通讯》上的一项研究发现，EXO1基因在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌以及黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌和肝胆系统癌症（发生在肝脏、胆囊和胆管的癌症）中过度表达。EXO1蛋白水平高的肿瘤细胞表现出与BRCA突变细胞相似的特征，BRCA突变是一种与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关的基因编码变化。这意味着这些肿瘤细胞的行为就像BRCA突变细胞一样——包括对化疗和其他药物的反应——即使不存在BRCA突变，研究人员表示这一发现此前尚未被确定。
"EXO1并不能预测癌症风险，但它可能作为生物标志物，帮助预测哪些患者更可能对某些化疗治疗产生反应，从而实现更个性化的治疗。原本用于治疗BRCA突变肿瘤且副作用较少的相同药物，可能也可用于治疗没有BRCA突变的EXO1过度表达肿瘤。这将扩大这些药物的适用范围。"
——乔治-卢西安·莫尔多万(George-Lucian Moldovan)，分子与精准医学教授，该研究的高级作者
在这项研究中，研究团队分析了美国国家癌症研究所的癌症基因组计划——癌症基因组图谱，以检测肿瘤样本中EXO1的变化。他们发现EXO1在多种肿瘤中过度产生，包括乳腺、皮肤、肝脏和宫颈肿瘤，这与该领域的先前研究结果一致。具体而言，高水平的EXO1与基底样乳腺癌相关，这是一种侵袭性乳腺癌亚型。
研究团队使用商业可得的人类癌细胞进行了实验室研究。研究人员在细胞中过度表达EXO1基因，以观察过量表达如何影响细胞的DNA。他们还过度表达了一个生物化学失活版本的EXO1基因，这意味着它产生的蛋白质存在但不与其他细胞相互作用，以确认观察到的任何DNA损伤是由蛋白质活性引起的，而不仅仅是蛋白质的存在。
在正常细胞中，EXO1蛋白就像一对分子剪刀，修剪和修复受损的DNA。研究人员发现，当细胞中EXO1过多时，它开始切割不应切割的部分。他们观察到EXO1通过两种主要方式使新合成的DNA不稳定——扩大单链DNA缺口和降解反向复制叉。莫尔多万解释说，这两种过程都会"咀嚼"DNA，导致DNA序列的局部丢失。
"无论通过哪种途径，EXO1过度表达都会导致DNA中毒性损伤的产生和积累，例如双链断裂，我们最终认为这使肿瘤对化疗更加敏感并增加细胞死亡，"该研究的主要作者、今年刚从宾夕法尼亚州立大学医学院获得生物医学科学博士学位的亚历山德拉·努萨瓦德哈纳(Alexandra Nusawardhana)说。
通常，BRCA基因产生保护这些基因组结构的蛋白质；当BRCA基因发生突变时，细胞无法在复制过程中保护其DNA，最终可能导致癌症发展。然而，在这项研究中，高水平的EXO1蛋白绕过了BRCA的防御，即使在BRCA完全正常且没有突变的细胞中也是如此。研究人员发现，EXO1与另一种名为MRE11的蛋白质协同工作，扩大DNA缺口并造成危险断裂。
"从机制上讲，这种过度表达在BRCA突变肿瘤细胞中所做的事情与BRCA通路缺失完全相同，"莫尔多万说。但他解释说，与BRCA突变不同，EXO1过度表达不是遗传的，而且目前尚不清楚它是否会导致癌症。
由于行为相似，研究人员想知道过度表达EXO1的肿瘤细胞是否也会以与BRCA突变肿瘤相同的方式对癌症治疗产生反应。他们测试了过度表达EXO1的肿瘤如何对奥拉帕利(olaparib)产生反应，奥拉帕利是一种通过靶向细胞修复系统来治疗BRCA突变癌症的现有药物。他们发现，这些肿瘤对药物高度敏感，反应类似于BRCA突变癌症。这一发现表明，过度表达EXO1但没有BRCA突变的肿瘤也可能受益于相同类型的细胞修复靶向治疗。研究人员还发现，过度表达EXO1的肿瘤对顺铂(cisplatin)（一种广泛使用的化疗药物）有反应，这表明较低剂量的顺铂可能以较少的副作用实现相同的肿瘤缩小效果。
莫尔多万表示，由于EXO1过度表达在各种肿瘤中比BRCA突变更常见，它在癌细胞中的存在可能是一个有用的生物标志物，可用于确定更个性化的治疗方案。
"我们不应该根据癌症来自什么组织来治疗，而应该根据肿瘤中存在的基因突变特征来进行治疗，"莫尔多万说。"这将带来高效治疗。这就是癌症治疗的未来。"
研究团队计划继续这一研究方向，目标是最终对表现出EXO1过度表达的肿瘤的癌症患者进行临床试验。
宾夕法尼亚州立大学医学院分子与精准医学助理教授克劳迪娅·尼古拉(Claudia Nicolae)也为该论文做出了贡献。
这项工作得到了美国国立卫生研究院和Four Diamonds基金的支持。
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