G蛋白偶联受体(GPCRs)位于质膜中，质膜是定义活细胞内外边界的结构。它们与我们体内几乎所有的生理过程进行交流——从视嗅觉能力，到肾上腺素、胰岛素、营养物质和药物的感知。
一个关键挑战是开发能够在不同情况下切换GPCRs开关状态的分子。这样做不仅可以深入了解这些受体如何控制几乎所有的身体功能，还能为许多缺乏治疗方法的疾病提供药物治疗途径。
华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所和Skape Bio领导了一项新研究，首次证明AI可用于创建计算设计的蛋白质来激活或阻断GPCRs。
他们的研究结果于5月21日发表在《自然》杂志上。
"蛋白质设计将我们对蛋白质折叠的理解进行了反转——借助AI计算，我们能否构想出一种能够以特定方式粘附到目标上的新蛋白质。"——华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所所长、资深作者大卫·贝克
贝克补充道："这篇论文展示了我们如何能够反复对不同的GPCRs进行这种操作，利用它们的动态运动来激活或失活它们。结果是一种针对生物关键受体的通用方法。"贝克是华盛顿大学医学院生物化学教授，也是霍华德·休斯医学研究所研究员。
GPCRs的信号开关位于深而灵活的口袋中，其形状使得它们难以成为靶标。研究团队开发了专门的设计策略，构建能够滑入这些难以触及位点的微型蛋白质（少于100个氨基酸的蛋白质）。这种方法使研究人员能够生成设计用来激活或阻断信号传导的分子。
通过靶向特定的活性或非活性受体状态，研究团队设计的微型蛋白质能够精确控制细胞中的GPCR信号传导，要么打开，要么关闭。结构研究表明，其中几个微型蛋白质与其设计模型高度吻合。在一项小鼠研究中，一种设计的微型蛋白质表现与临床使用的药物相当，但副作用更少。
"现有的药物如抗体能够结合但通常无法激活或阻断GPCR信号传导，"蛋白质设计研究所博士后研究员、该研究的第一作者Edin Muratspahić说，"看到计算设计的微型蛋白质不仅能够结合，而且实际上能够控制活细胞中的GPCR信号传导，对我来说是一个决定性的时刻。"
为了加速针对GPCRs的蛋白质发现，研究人员还发明了一种新的筛选系统。对于这些受体来说，传统筛选方法很困难，因为许多方法要求它们被纯化、稳定或以其他方式改变，这些改变可能会影响它们的信号传导。通过直接在活的人类细胞中工作，新系统可以测试数以万计的蛋白质对抗GPCRs，同时保持受体在细胞膜中。
蛋白质设计研究所致力于将其在AI驱动科学研究方面的快速进展转化为改善生活的解决方案。Skape Bio成立的目的是利用设计的生物制剂彻底革新GPCR治疗药物的开发。
Skape Bio由来自贝克实验室和哥本哈根生物创新研究所生态系统的企业家创立，该公司将针对GPCR的AI设计、专有的人细胞原生受体筛选系统、蛋白质生产和药理学整合到一个平台中。其目标是通过靶向对常规药物发现难以接近的GPCRs，为代谢性疾病、炎症性疾病和神经疾病创造候选药物。
"我们在本研究中分享的方法构成了实现任何GPCR蛋白质配体全计算设计的路线图，"Skape Bio的通讯作者兼联合创始人Christoffer Norn表示。"蛋白质设计研究所的一个巨大优势是，它能够迅速将研究从大学环境转移到初创公司，从而将工作推进到产生实际影响的阶段。"
Norn补充道："在Skape Bio，我们正在通过成熟必要的方法和途径，为一系列疾病患者提供治疗方法，这些疾病中GPCRs已知是有效的靶标，但之前尚未有药物可用。"
其他研究合作者包括生物创新研究所、蒙纳士大学、医学研究理事会分子生物学实验室、约翰霍普金斯大学、北卡罗来纳大学、诺和诺德、伦贝克、俄勒冈大学、印度坎普尔印度理工学院和Eurofins DiscoverX。
除了结构验证外，这项工作还报告了选择性分析、药代动力学优化和体内数据，支持设计的GPCR调节剂的治疗潜力。
来源：
华盛顿大学医学院
期刊参考：
Muratspahić, E., et al. (2026). De novo design of miniproteins targeting GPCRs. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10656-8.
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