一项新研究揭示了黑色素细胞干细胞（McSCs）如何对DNA损伤作出不同反应，从而导致头发变白或增加癌症风险。当McSCs经历衰老偶联分化时，它们会不可逆地成熟并丢失，这一过程有助于防御恶性肿瘤。该研究揭示了毛发色素干细胞如何通过命运决策对DNA损伤作出反应，这些决策可能导致头发变白或黑色素瘤的发展。
终其一生，我们的细胞持续面临来自外部和内部因素的挑战，这些因素可能损害其DNA。这种损伤已知在衰老和癌症发展中起一定作用。然而，科学家长期以来一直难以完全理解受损干细胞如何影响组织的长期健康和稳定性。
黑色素细胞干细胞（McSCs）是一种特殊类型的干细胞，可生成负责头发和皮肤颜色的色素产生细胞——黑色素细胞。在哺乳动物中，这些干细胞位于毛囊的隆起-次级隆起区域，以未成熟的黑色素母细胞形式存在。通过重复的再生周期，McSCs有助于维持正常的色素沉着。
在发表于《自然-细胞生物学》的一项研究中，东京大学的西村惠美教授和百合崎靖昭副教授探究了McSCs如何对不同形式的DNA损伤作出反应。
通过在小鼠中进行长期体内谱系追踪和基因表达谱分析，研究人员发现了一种对DNA双链断裂的独特反应：衰老偶联分化（seno-differentiation）。在此过程中，McSCs永久转变为成熟细胞并最终丢失，导致头发变白。这一保护机制由p53-p21通路的激活所控制。
基因毒性损伤在黑色素细胞干细胞（McSCs）中导致不同结果。在细胞毒性基因毒素暴露下，例如X射线照射，McSC的自我更新受损，导致其耗竭和头发变白。在稳态下，McSCs维持自我更新和色素平衡。然而，致癌性基因毒素促进KIT信号传导并改变花生四烯酸代谢，从而产生黑色素瘤创始克隆并进展为黑色素瘤。
当保护失效：癌症关联
相反，当暴露于某些致癌物，如7,12-二甲基苯并(a)蒽或紫外线B时，McSCs会绕过这一保护性分化程序——即使存在DNA损伤。相反，它们保留自我更新能力并进行克隆性扩增，这一过程由局部微环境和表皮内分泌的KIT配体所支持。这种微环境来源的信号抑制衰老偶联分化，使McSCs倾向于肿瘤易感命运。
西村惠美表示：“这些发现揭示，同一群干细胞可以根据压力类型和微环境信号遵循对立的命运——耗竭或扩增。”她补充道：“这重新定义了头发变白和黑色素瘤并非无关事件，而是干细胞应激反应的不同结果。”
重要的是，本研究并不表明灰发能预防癌症，而是指出衰老偶联分化代表一种应激诱导的保护通路，可清除潜在有害细胞。相反，当这一机制被绕过时，受损McSCs的持续存在可能使机体易患黑色素瘤。
通过识别调控这一命运分歧的分子回路，该研究提供了一个将组织衰老与癌症联系起来的概念框架，并强调了通过自然“衰老溶解”清除潜在有害干细胞的有益作用，从而产生一种防御癌症的表型。
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