在肺部深处，小蜂窝状的肺泡交换二氧化碳和氧气，为身体提供字面意义上的清新空气。虽然这种气体交换主要由Ⅰ型肺泡上皮细胞负责，但它们的同伴——Ⅱ型肺泡上皮细胞（AEC2s）在遇到困难时发挥作用。除了分泌防止肺泡在呼吸过程中塌陷的表面活性剂外，AEC2s还是肺部的干细胞。它们在因接触有毒空气污染物或感染而受伤后再生肺上皮组织。
迈克尔·波隆（Michael Bollong）在斯克里普斯研究所（Scripps Research）利用化学生物学寻找再生医学的新药。
图片来源：斯克里普斯研究所
但有时，由于衰老，AEC2s停止增殖，无法再替代下呼吸道的受损上皮细胞，导致肺部逐渐积累瘢痕组织。研究人员发现，在患有特发性肺纤维化（IPF）的人群中，AEC2s失去了分化和重新填充下呼吸道的能力。尽管有减缓IPF纤维化进程的药物，但目前尚无针对该疾病根本原因的药物。
迈克尔·波隆（Michael Bollong）是斯克里普斯研究所的化学生物学家，他想知道是否有办法让AEC2s“返老还童”，并且通过恢复其再生能力是否可以从根本上打击IPF。“随着年龄的增长，这些细胞的再生能力减弱，那么我们能否找到一种机制使这些细胞像个体年轻时那样生长？”他问道，“这能否克服这一障碍？”
通过大规模药物再利用库的表型筛选，波隆和他的同事们确定了一类药物可以恢复AEC2s的再生能力。现在，随着优化化合物CMR316进入Ⅰ期临床试验，期待已久的IPF治愈方法可能即将出现。
您是如何开始研究肺干细胞的？
自从我自己的实验室成立以来，我的目标一直是思考如何作为一个领域来应对再生医学。在肺部背景下，研究人员多年来一直在争论哪些细胞是下呼吸道的实际干细胞。直到2013年，人们才达成共识，认为AEC2s是修复肺泡上皮的细胞。与此同时，IPF领域的研究人员开始认为，疾病的病因并不是成纤维细胞的某些特异性异常，而是与肺部干细胞群体AEC2s的功能障碍有关。
您是如何寻找能够恢复AEC2再生能力的药物的？
我们对药物再利用库ReFRAME进行了高内涵成像筛选（一种表型筛选）。ReFRAME库是斯克里普斯研究所和其药物发现部门Calibr的独特资产，包含几乎每一种进入Ⅰ期临床试验的药物；大约有13,000种分子。库中的一部分药物可以从化学品供应商处购买，但其他药物则是Calibr团队通过专利挖掘合成的，他们认为这些分子进入了临床试验。这是一个令人惊叹的资源，让我们可以从中选择已经在人体内使用的分子。它们具有明确的目标、已知的药理学和安全性，是开发新药的良好起点。
我们取了来自老年捐赠者的AEC2s，在单层培养中不加促有丝分裂原（增强或诱导细胞分裂的分子），并寻找任何能使这些细胞增殖的物质。我们找到了一些普遍具有增殖作用的物质，并将其排除在外。但我们发现的一类最有效、无毒且选择性高的药物是二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂。这是灵光一现的时刻。
DPP4是什么，它在AEC2s中起什么作用？
DPP4是一种细胞外蛋白酶。它最著名的作用是降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）等胰岛素样肽，但它还降解几十种信号分子。DPP4在几种细胞类型中表达，但在AEC2s和肺腔内衬的上皮细胞中表达非常强烈。我们询问了AEC2s产生和表达的生长因子，其中我们发现了IGF-1和IL-6，这两种分子作为促有丝分裂原的作用非常明确，对于扩增和分化AEC2s为Ⅰ型细胞是必需的。很明显，通过阻断DPP4对IGF-1和IL-6的降解，DPP4抑制剂恢复了AEC2s的再生能力。
您能否直接使用商业DPP4抑制剂来再生IPF患者的AEC2s？
最初，我们认为可以直接重新利用现有的口服DPP4抑制剂，但当我们进行动物药代动力学研究并检查肺部的目标结合情况时，所需剂量过高。DPP4位于肺腔的细胞外，而口服DPP4抑制剂具有高膜通透性，因此不能在肺腔内停留很长时间。我们想，也许可以通过改变药物配方，直接以雾化溶液的形式将其递送至肺部。我们对药物进行了化学修饰，使其具有极低的膜通透性，以便仅在肺腔内与DPP4结合，而不在其他部位。
现在您的雾化DPP4抑制剂CMR316已经进入Ⅰ期临床试验，您认为这个药物开发过程中最有成就感的部分是什么？
能够提出一个想法并看到它在患者身上进行测试是非常令人满意的。这个项目中最令我满意的部分之一是，这是一个完全内部进行的项目。我们在我的实验室与彼得·舒尔茨（Peter Schultz）的团队合作启动了这个项目。一旦我们获得了一些初步的概念验证，就开始与Calibr合作，从药物化学到功效研究的所有工作都是在内部完成的，没有任何外部制药公司的赞助。作为我在实验室启动的第一个项目之一，能够做到这一点非常令人欣慰。
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