骨肉瘤是儿童、青少年和年轻成人中最常见的原发性骨癌。尽管化疗和手术已改善了局部疾病的生存率，但当肿瘤扩散到肺部或治疗后复发时，预后仍然不佳。一个主要挑战是骨肉瘤细胞通常处于未成熟的发育状态，使它们能够快速生长并侵入周围组织。因此，有必要识别和开发新的治疗靶点和策略。
为应对这一挑战，由意大利罗马Bambino Gesù儿童医院IRCCS骨病理生理研究部门负责人Andrea Del Fattore博士和遗传与儿科肿瘤表观遗传学部门Angela Gallo教授领导的研究团队，研究了RNA编辑酶腺苷脱氨酶作用于RNA 2（ADAR2）是否能够逆转骨肉瘤细胞的侵袭性行为。研究人员使用患者数据集、实验室细胞模型、转录组分析和小鼠研究，考察了恢复ADAR2对肿瘤生长和骨分化的影响。他们的发现于2026年4月3日发表在《骨研究》杂志第14卷上。
研究团队首先发现，当健康的间充质干细胞发育成形成骨的成骨细胞时，ADAR2水平自然上升。"相比之下，骨肉瘤组织和高度侵袭性的癌细胞系表现出明显降低的ADAR2表达。在患者数据集中，较低的ADAR2水平也与较差的无转移生存率和总体生存率相关，这表明这种酶的缺失可能与更危险的疾病有关，"论文第一作者、Bambino Gesù儿童医院骨病理生理研究部门的Michela Rossi博士说道。
当研究人员在骨肉瘤细胞中增加ADAR2表达时，肿瘤样行为急剧下降，细胞生长减慢，侵袭能力降低，迁移减少。在一个骨肉瘤模型中，经处理的细胞开始产生矿化基质，这是成熟骨组织的标志。与成骨细胞分化相关的基因增加，而与干性和恶性相关的标记物减少。
"我们的研究结果表明，骨肉瘤细胞并非不可逆转地固定在侵袭性状态。通过恢复ADAR2，我们能够重新激活发育程序，将这些细胞引导至更成熟且危害较小的身份，"Del Fattore博士说道。
这些益处不仅限于细胞培养。在植入人类骨肉瘤细胞的小鼠中，恢复ADAR2的肿瘤更小、侵袭性更低，且不太可能扩散到肺部或肝脏。与对照组相比，一些动物的肿瘤负担最小。经处理的细胞对甲氨蝶呤和选定的抗癌化合物也表现出更大的敏感性，这表明基于ADAR2的方法可能会加强现有疗法，而不是取代它们。
为了解ADAR2如何产生这些效果，研究团队分析了处理细胞中的RNA变化。他们发现胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）是最强的RNA编辑靶标之一。正常情况下，IGFBP7可以刺激与生长相关的IGF信号通路，帮助癌细胞存活和增殖。然而，一旦被ADAR2编辑，这种信号就会减弱。编辑后的形式不再促进增殖，而是支持骨发育调节因子（如runt相关转录因子2）的表达。
"在我的实验室中，我们多年来一直在研究RNA编辑，重点关注表转录组重编程在高度侵袭性脑肿瘤中的作用。基于这项工作并与Del Fattore博士的团队合作，我们现在证明ADAR2在骨肉瘤中也发挥类似的肿瘤抑制作用，为这种和其他肿瘤开辟了新的治疗靶点，"Gallo教授说道。
这些发现可能对骨癌以外的领域产生更广泛的影响。RNA编辑越来越多地与白血病、脑肿瘤和几种实体癌相关，这意味着该研究可能会促进儿科肿瘤学家、RNA生物学家和药物开发人员之间的合作。在接下来的十年中，设计用于将癌细胞重编程为成熟的疗法可能会减少对高毒性治疗方案的依赖。
总体而言，该研究提供了强有力的临床前证据，表明恢复ADAR2可以通过促进终末骨分化和削弱转移行为来抑制骨肉瘤的进展。通过针对癌细胞的发育状态而非仅仅摧毁它们，该研究为未来儿科癌症治疗指明了一个有希望的新方向。
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