一只小鼠肝脏的切片中，RAS阳性的衰老前癌细胞标记为绿色，剪接因子(SF3B4)的表达标记为红色。RAS阳性细胞中的剪接因子表达更高且更为频繁。来源：Laura Bousset，MRC医学科学实验室。
MRC医学科学实验室(LMS)和帝国理工学院的研究人员发现，肿瘤细胞的细胞机制中有一个过载的组件，可能成为一类侵袭性癌症的新型治疗靶点。研究团队发现，使用已知药物阻断这一系统可以选择性杀死与RAS基因突变相关的癌症，并使小鼠肿瘤缩小，这为应对那些通常对治疗产生抵抗的癌症提供了一种新策略。
近三分之一的癌症，包括一些最难治疗的癌症，都含有RAS基因突变。这组原癌基因(当突变时可导致癌症的基因)充当控制细胞增殖的分子开关。当开关出现故障时，往往会导致难以治疗且预后不良的癌症。尽管最近出现了直接靶向特定RAS突变的新药，但治疗选择仍然有限，且耐药性经常产生。
肿瘤中不受限制的细胞分裂给每个细胞带来压力，因为它们以加速的速度工作以增殖。大部分活动必须通过细胞的"编辑室"——剪接体进行处理。剪接体是RNA（从原始DNA蓝图复制的遗传物质链）被精炼成最终版本的地方，在其被用作生产健康细胞活动所需的各种蛋白质的模板之前，会移除不需要的部分。
今天发表在《自然通讯》杂志上的新研究由曾在LMS工作、现就职于德国蒂宾根大学医院的Verena Wagner博士和LMS的博士后研究员Laura Bousset领导，他们发现RAS癌症中的这个"编辑室"处于过载状态，使其成为弱点。通过靶向剪接体，阻止其工作，他们可能发现了治疗一些最具侵袭性癌症的新方法。
发现这一弱点
像RAS这样的致癌突变会将某些细胞推入一种称为衰老的应激状态。衰老细胞不分裂，但尽管它们自身不增殖，它们会分泌信号，在周围造成破坏，引起炎症并破坏组织稳态。LMS的衰老研究小组正是专注于这一状态。
Bousset表示："我们对癌基因诱导的衰老感兴趣。这是一种特定的衰老状态，当细胞对致癌信号产生应激反应时出现。我们的想法是尝试消除这些可能发展成癌症的细胞。我们寻找它们的弱点，这就是我们最终关注剪接体组件（称为剪接因子）的原因。"
在由致癌RAS突变驱动进入衰老状态的细胞中，他们发现对某些剪接因子有显著依赖。Bousset继续说："这代表了这些衰老细胞的一个新弱点，此前尚未被描述过。我们特别确定了两种剪接因子，SF3B1和RBM39，已经有针对它们的药物存在。"
阻断RNA加工以杀死RAS细胞
由于这些剪接因子在表达Ras的细胞中被识别为过度活跃，问题在于消除它们是否会摧毁表达RAS的细胞。
Bousset表示："我们表明，通过靶向这些因子，我们可以杀死表达RAS的衰老细胞，更重要的是，杀死不同癌症模型中的表达RAS的细胞——肝癌、结直肠癌和胰腺癌。总体而言，我们证明剪接是RAS驱动癌症以前未被认识的阿喀琉斯之踵，靶向这一过程可能开辟新的治疗机会。"
临床影响与进一步研究
这项研究确定了已为研究人员所熟悉的药物对一些最难治疗、致命的癌症具有巨大潜力。
LMS衰老研究组负责人、资深作者Jesús Gil教授表示："RAS驱动的癌症很难治疗。临床上只有少数抑制剂可用。我们的目标是识别更多弱点。我们的实验室专注于生物学，而非药物开发，但合作可能有助于将这些发现转化为实际应用。"
研究表明，RBM39和SF3B1抑制剂在靶向癌前细胞簇和侵袭性RAS驱动肿瘤方面都有效，表明这种治疗可以做两件事：预防癌症的发生并减缓现有肿瘤的进展。
潜在影响广泛，可能对其他类型的癌症和不同疾病都有影响。Gil解释说："近年来，许多论文描述了癌症中的剪接体激活；这并非RAS所独有。例如，由其他突变驱动的癌症也显示出剪接体上调。重要的是，对于可能造成如此大危害的RAS癌症，剪接体活动创造了一个我们可以利用的特定弱点。它为我们提供了一种新的方式来攻击和治疗衰老细胞以及癌症本身，这是以前我们没有的。"
这些突破性发现揭示了一种靶向表达RAS细胞的新方法，并表明瓦解肿瘤所依赖的支持系统可能为未来癌症治疗提供新的机会窗口。
这项工作是LMS、帝国理工学院、葡萄牙里斯本大学和德国蒂宾根大学医院等机构团队之间的国际合作成果。
出版详情
Verena Wagner等人，剪接体诱导是RAS驱动衰老和癌症的可药物依赖性，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-71564-z
期刊信息：《自然通讯》
关键医学概念
剪接体、SF3B1基因、细胞衰老
临床类别
肿瘤学、临床遗传学
由MRC医学科学实验室提供
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