环球医讯创新药物

药物发现长期面临一个难题：大多数疾病相关蛋白质缺乏传统小分子药物所需的深疏水口袋。自21世纪初，研究人员开始以“可药性”框架理解这一挑战，认为转录调控因子、支架蛋白和 intrinsically disordered 结构域通常“不可成药”。然而，过去十年，共价抑制剂、化学蛋白质组学和人工智能工具等技术进步开始扩展可药蛋白质组。本文采访四位专家，聚焦2026年备受瞩目的两种新兴治疗模式：靶向蛋白质降解剂（TPD）和大环化合物。TPD通过PROTACs或分子胶将致病蛋白与E3连接酶拉近，利用细胞自身降解机制清除蛋白，可靶向传统药物无法触及的靶点，如KRAS突变。大环化合物（如环肽）则因其大环结构，既能进入细胞又具备口服潜力，可结合传统小分子难以触及的蛋白质表面，拓展药物发现边界。这些技术正在重塑药物发现格局，尤其在肿瘤学和免疫学领域，为攻克“不可成药”靶点带来新希望。

一项单臂二期研究显示，不适合或拒绝顺铂新辅助化疗的肌层浸润性膀胱癌患者，接受Sacituzumab Govitecan联合Pembrolizumab新辅助治疗后，临床完全缓解率达39%，约40%的患者得以保留膀胱。中位随访14个月，12个月无事件生存率71%，无转移生存率74%。不良事件主要为3级腹泻，未出现4/5级治疗相关不良事件。该研究首次证实抗体-药物偶联物联合免疫检查点抑制剂在膀胱保留策略中的获益。

CAR-T细胞疗法最初被开发用于治疗癌症，如今在狼疮和多发性硬化症等曾被认为无法治愈的疾病上展现出希望。文章通过患者Talaya Reid的经历，讲述了CAR-T疗法如何通过基因改造患者自身的T细胞来攻击致病细胞，使部分患者达到无药缓解状态。然而，该疗法成本高昂、生产过程复杂，且并非对所有患者有效，其普及之路仍面临诸多挑战。

一项新研究表明，新型药物apitegromab可显著减少减肥药物使用者在使用穆恩扎罗（Mounjaro）等注射剂期间发生的肌肉流失。与单纯使用减肥针剂的人群相比，联合用药者减重幅度相当，但肌肉流失量减半。该药物通过抑制调节肌肉质量的肌抑素蛋白来保护瘦体重，但尚未证实能改善身体功能或长期健康结局。研究由美国AdventHealth转化研究所主导，发表于《自然·医学》期刊。英国NHS数据显示，减肥针剂处方量激增，年度支出已超5.74亿英镑。

美国化学学会的研究人员通过化学修饰裸盖菇素（“迷幻蘑菇”中的活性成分），开发出新型化合物4e，该化合物在小鼠实验中保留了激活血清素受体的抗抑郁潜力，但显著减少了致幻样行为（如头部抽动），为设计无致幻副作用的血清素能药物提供了新思路，有望扩大精神疾病治疗的安全性。

本文列举了美国食品药品监督管理局（FDA）预计在2026年4月将对几种新药或补充申请作出审批决定的名单，涉及血液恶性肿瘤（Orca-T）、肥胖或超重（Orforglipron）、局灶节段性肾小球硬化症（Sparsentan）、HIV-1感染（多拉韦林/伊斯拉曲韦）以及阿尔茨海默病激越（AXS-05）等治疗领域，并介绍了每款药物的PDUFA目标日期、适应症及关键的临床试验数据支持情况。

美国食品药品监督管理局已接受 Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，用于治疗新辅助 HER2 靶向治疗后仍存在残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌成人患者。该申请基于 DESTINY-Breast05 三期试验数据，该试验显示 T-DXd 相比 T-DM1 将浸润性疾病复发或死亡风险降低 53%，3 年无浸润性疾病生存率达 92.4%。FDA 已将处方药使用者付费法案目标日期设定为 2026 年第三季度。

苏格兰药品联盟批准两种新药：一种针对晚期多发性骨髓瘤的新型双特异性抗体药物Talquetamab，以及减肥药Wegovy（司美格鲁肽）用于肥胖合并心血管疾病患者降低重大心血管事件风险。Talquetamab通过独特机制激活免疫系统攻击癌细胞，预计惠及约50名已无其他治疗选择的患者；Wegovy则结合饮食运动辅助治疗。这是苏格兰癌症和心脏病患者的双重福音。

一项新研究表明，一种创新药物阿匹特格罗单抗（apitegromab）可显著降低服用减肥针患者的肌肉流失风险。该研究分析了102名每周注射蒙加罗（Mounjaro）的成年人，其中一半同时使用阿匹特格罗单抗。结果显示，联合用药组虽然减重效果与安慰剂组相当，但肌肉流失量减少约一半，瘦体重仅占总减重的14.6%，而安慰剂组为30.2%。该药每四周通过静脉滴注给药，通过抑制肌生成抑制蛋白的活性来保护肌肉。然而剑桥大学专家指出，24周治疗期内未观察到身体功能或心血管代谢指标的明确改善，保留肌肉的长期健康益处仍需更大规模、更长期的研究证实。此外，英国NHS数据显示减肥针处方量激增，年度开支达5.74亿英镑，创下单一药品年度支出纪录。

司美格鲁肽（semaglutide）的专利即将在印度、中国、加拿大、巴西等主要市场到期，导致其价格可能大幅下降。一项由英国皇家自由医院信托基金领导的研究显示，基于成本加成法计算，仿制注射用司美格鲁肽的年费用可能低至28美元，仅为当前美国品牌药价格的2%。然而，专利保护墙和注射笔的成本仍是降价的主要障碍。该药不仅用于减肥和2型糖尿病，还显示出降低肾病、心脏病风险的效果，已被世卫组织列入基本药物清单。如果价格真正降低，将有可能惠及全球数十亿人，对全球健康产生革命性影响。