科学家们原本在寻找预防阿尔茨海默病的方法，却意外发现：他们在实验室中开发的一种化合物天然存在于人体中。
这些俄罗斯研究人员还发现，被诊断患有阿尔茨海默病的患者体内这种分子的水平显著低于健康志愿者。
这一发现促使研究人员探究HAEE——一种天然存在的肽——是否既能作为阿尔茨海默病的生物标志物，又能作为潜在的治疗方法。
该研究于10月20日发表在《PNAS Nexus》杂志上。
“内源性HAEE的发现彻底改变了我研究的重点，”研究作者之一、俄罗斯科学院恩格尔哈特分子生物学研究所科学家谢尔盖·科津博士告诉《新闻周刊》。“虽然我以前只将HAEE视为阿尔茨海默病的有效治疗方法，但现在我清楚地认识到，内源性HAEE在调节神经系统中扮演着多方面的角色，”他说。
他补充说，他相信揭示HAEE影响生物过程的分子机制是“一个令人兴奋且极具前景的努力”。
阿尔茨海默病是如何发展的
目前认为，淀粉样蛋白-β和tau蛋白的积累是导致阿尔茨海默病发展的因素之一，此外还有炎症、血管和代谢变化。
据信，淀粉样蛋白-β在神经细胞外积累形成斑块，这会破坏脑细胞之间的通讯，并最终导致这些细胞死亡。正是这些负责储存、处理和检索信息的关键细胞的死亡，被认为是导致阿尔茨海默病的原因。
研究人员还认为，淀粉样蛋白-β的积累可能引发tau蛋白缠结（即tau蛋白的堆积）在大脑中扩散，尽管这些蛋白质的作用和相互作用仍未完全被理解。
令人惊讶的发现
当研究人员寻求阿尔茨海默病的治疗方法时，他们研究了如何破坏淀粉样蛋白-β蛋白与锌离子之间的非典型相互作用，因为他们认为这种相互作用可能是大脑中斑块形成的基础。
科津说，2015年，他们发现合成工程肽Ac-His-Ala-Glu-Glu-NH2（即HAEE）能够干扰小鼠体内淀粉样蛋白-β的生长。这些研究结果发表在《阿尔茨海默病杂志》上。
他说，他们注意到“HAEE肽和淀粉样蛋白-β分子形成一种高度稳定的分子间复合物，该复合物无论在血液中还是在脑组织中都无法聚集”。
然后，在2021年，当他们为临床试验做准备时，科津说团队开发了一种方法，“量化生物样本中的HAEE浓度，以便评估该肽的药代动力学特性”。
科津说，在分析150名未被诊断患有认知障碍的参与者的血浆样本时，研究人员“极为震惊地”发现HAEE天然存在于人类血液中。他补充说，“我们设计的一种分子竟然是人体的天然成分之一，这似乎无法想象。”
他说：“这一发现意义深远，立刻表明合成HAEE可能是一种理想的阿尔茨海默病治疗方法——毕竟，与任何其他已知的抗淀粉样蛋白候选药物不同，它是一种天然存在的物质。”
研究人员还在研究中指出，据他们所知，这是“人工合成的四肽首次被发现是人体的内源性成分”。
研究团队还发现，被诊断为阿尔茨海默病的患者其HAEE肽水平显著降低（几乎降低了一半）。这一关联是在200名临床诊断为阿尔茨海默病的参与者和150名无认知障碍的参与者样本中发现的。
“当我们随后发现阿尔茨海默病患者表现出显著的内源性HAEE缺乏时，我们对合成HAEE治疗潜力的信心进一步增强，”科津说。
“我相信，通过皮下或鼻腔给药合成HAEE肽来弥补我们在阿尔茨海默病患者身上观察到的内源性HAEE缺乏，至少能够阻止疾病的进展，”他说。
这对阿尔茨海默病意味着什么
哥伦比亚大学病理学、细胞生物学和医学教授奥塔维奥·阿兰西奥博士告诉《新闻周刊》，这是一个“引人入胜的结果”，但他补充说，由于“这是一个非常不寻常的主张，这一鉴定值得仔细确认并独立验证，因为他们的方法确定了分子的大部分结构但并未完全确定”。
“另一个悬而未决的问题是人体如何产生它，”他说。“作者自己也提出了这个问题，并暗示可能还有尚未发现的机制，如果事实如此，这本身就会很有趣。”
他还表示，他很想知道为什么肽水平“在病情更严重的患者中并没有更低。如果这种分子的不足导致了阿尔茨海默病，你可能会预期最严重的患者体内这种物质含量最少。”
阿兰西奥说，这可能有多种解释，但有一个“值得排除的原因就是两组血液样本的采集和处理方式差异”，因为“对这种脆弱的分子来说，处理过程中的微小差异也可能影响结果”。
这位科学家表示，接下来他们需要确认“他们看到的究竟是哪种分子”，并报告“两组血液样本是如何处理的”。
他说：“我希望它能够经受住这些检验，因为人类生物学中出现新分子将是一条真正的新闻。”
南佛罗里达大学药学科学教授曹传海告诉《新闻周刊》，“这一发现进一步支持了以下观点：淀粉样蛋白-β聚集可能是阿尔茨海默病的一个致病因素，而安全有效地清除聚集的淀粉样蛋白-β或从一开始就阻止其聚集，仍然是治疗和预防的可行途径。”
他说，“许多治疗开发工作只关注与疾病相关的病理蛋白，如大脑中聚集的淀粉样蛋白-β或过度磷酸化的tau蛋白，而没有将人体视为一个封闭的生物学系统，特别是没有考虑与年龄相关的因素。”
曹补充道：“因此，这些治疗方法可能会在免疫系统已经受损的患者身上造成不可避免的不良反应。我认为治疗阿尔茨海默病的最佳方法必须同时处理病理蛋白并增强免疫系统。”
参考文献
Arthur T Kopylov、Ruslan Yu Yakovlev、Aleksei V Trukhin、Yuri M Poluektov、Anastasia A Anashkina、Sergey A Kozin，《超越阿尔茨海默病的故事：工程分子如何获得内源性本质》，《PNAS Nexus》，2026年。
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