裸盖菇素是“迷幻蘑菇”中发现的 psychoactive 化合物，科学家对其治疗抑郁症、焦虑症、物质使用障碍及某些神经退行性疾病的潜力越来越感兴趣。尽管具有治疗前景，但该化合物引发的强烈幻觉效应可能限制其在医学上的广泛应用。在发表于美国化学学会《药物化学杂志》的一项研究中，科学家们创造了裸盖菇素在体内代谢后产生的活性化合物——裸盖菇素的修饰形式。在一项早期的小鼠研究中，这些新分子保持了生物活性，但引发的致幻样效应比药用级裸盖菇素更少。
“我们的发现与日益增长的科学观点一致，即迷幻效应和血清素能活性可能是可以分离的，”该研究的通讯作者 Andrea Mattarei 说。“这为设计既保留有益生物活性又减少致幻反应的新型疗法开辟了可能性，从而可能实现更安全、更实用的治疗策略。”
靶向脑部疾病中的血清素通路
许多情绪障碍和神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）都与血清素（一种调节情绪和其他大脑功能的关键神经递质）的紊乱有关。数十年来，研究人员一直探索裸盖菇素等迷幻药，因为它能影响大脑中的血清素信号传导。然而，这些化合物常伴随的幻觉可能使一些患者即使存在明确的医疗益处，也对接受这些治疗犹豫不决。
为了应对这一挑战，由 Sara De Martin、Mattarei 和 Paolo Manfredi 领导的研究团队设计了五种裸盖菇素的化学变体。这些化合物被设计成能更缓慢、更稳定地将活性分子释放到大脑中，从而在保留治疗活性的同时，可能减少致幻效应。
测试新型裸盖菇素衍生物
科学家首先在实验室实验中评估了这五种化合物，使用人类血浆样本和模拟胃肠道吸收的条件。这些测试帮助确定了最有希望的候选化合物，命名为 4e。该化合物在吸收过程中表现出强稳定性，并能逐渐释放裸盖菇素，这一特性可能有助于减少致幻反应。与此同时，4e 继续以与裸盖菇素相似的水平激活关键的血清素受体。
研究人员随后将等效剂量的 4e 与药用级裸盖菇素在小鼠中进行了比较。这些物质被口服给药，团队在 48 小时内追踪了有多少裸盖菇素进入血液和大脑。在接受 4e 治疗的动物中，该化合物能有效穿过血脑屏障，与裸盖菇素相比，在大脑中产生更低但更持久的裸盖菇素水平。
行为观察揭示了另一个重要差异。与接受裸盖菇素治疗的小鼠相比，接受 4e 的小鼠表现出显著更少的头部抽动（科学家将其用作啮齿动物致幻样活动的可靠指标）。尽管 4e 与血清素受体有强相互作用，这一现象仍然出现。研究人员认为，这种差异主要与裸盖菇素在大脑中的释放量以及释放速度有关。
迈向无幻觉的迷幻灵感药物
研究人员表示，这些发现表明，有可能设计出稳定的裸盖菇素基化合物，这些化合物能到达大脑并激活血清素受体，同时减少通常与迷幻药相关的强烈意识改变效应。在科学家能够评估这些分子在人类中的安全性和治疗潜力之前，还需要更多研究来理解这些分子的确切作用机制，并检查其全面的生物学影响。
作者承认来自 MGGM Therapeutics, LLC 与 NeuroArbor Therapeutics Inc. 合作提供的资金。几位作者声明他们是与裸盖菇素相关专利的发明人。
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