代谢减重手术在美国正在减少，受到一种新型减肥药物的冲击，这种药物越来越受到患者的青睐。一项最近的研究报告称，在2022年下半年和2023年上半年，非糖尿病患者接受减重手术的数量减少了25%，而胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的处方量增加了132%以上。一些手术中心由于对减重手术的需求减少而关闭。
减重手术有悠久的历史，并且长期随访显示其具有持久的体重减轻效果，以及2型糖尿病、高血压和血脂异常等肥胖相关疾病的缓解。相比之下，GLP-1受体激动剂虽然在短期内表现出显著的减肥效果和心脏肾脏益处，但尚未达到减重手术的长期记录。
“随着这些新疗法的出现，我们看到的减肥效果接近手术，这促使我们思考是否应该直接比较这两种方法，”查尔斯顿南卡罗来纳医科大学的内分泌学家、肥胖症学会现任主席Marc-Andre Cornier博士表示。“我认为答案是肯定的。看到我们是否会获得类似的临床效果会非常有趣。我不认为对于减肥效果需要进行头对头试验。我们知道药物和手术的减肥效果。”
在美国，减重或代谢手术适用于体重指数（BMI）≥35 kg/m²的患者，无论是否存在并发症及其严重程度；也适用于肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）且患有2型糖尿病的患者。GLP-1受体激动剂，包括司美鲁肽（Wegovy；诺和诺德）、利拉鲁肽（Saxenda；诺和诺德），已被批准用于成人肥胖症患者和体重超重（BMI ≥ 27 kg/m²）且至少有一种与体重相关的并发症（如高血压、糖尿病或血脂异常）的患者。替西帕肽（Zepbound；礼来公司），一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂，也被批准用于体重超重和肥胖患者。
加州斯坦福大学医学院微创和减重外科主任Dan Azagury博士同意进行比较两种治疗方法的随机对照试验是理想的选择。“毫无疑问，随机对照试验将是解决所有问题的最佳答案，”他说。“问题是你会进行什么样的试验，什么样的试验是可行的。”
几年前，Azagury和他的同事尝试启动一项随机对照试验，比较导管消融术与减重手术治疗心房颤动（AF）。由于肥胖是心房颤动的主要可改变风险因素，他们认为手术可能比不针对病因的消融术更有效。他们甚至提议了一项交叉研究，即如果初始减重手术未能改善症状，符合条件的患者可以接受导管消融术。
“我们努力推动这项研究，并多次调整方案，”他说。“最终，由于无法招募到足够的患者，我们不得不终止该试验。”
Azagury指出，问题在于患者来诊所时已经有了特定的治疗期望，通常是侵入性较小的选项，如消融术。对于减肥来说，也有两种经过验证的策略，但由于药物治疗侵入性较小，因此招募参与随机对照试验的患者将非常困难。
“从科学角度来看，进行这样的试验是非常有价值的，但这将是一个巨大的挑战，”Azagury说，他列出了其他担忧。“其中一个问题将是长期维持。一年后，如果我们排除因副作用停药的人数，我们已经知道结果会是什么样子。有趣的是五年后的结果，甚至是十年后的结果。”
他说，长期的随机对照试验是一项“艰难的销售”，但它将有助于解决一些重要问题，包括临床终点和成本效益。
“这不会是一个小项目，”Cornier说。这引发了一个关于资助昂贵的长期试验的问题。一种可能性是美国国立卫生研究院（NIH），鉴于该政府机构资助具有重要临床意义但商业潜力有限的试验，他建议。
另一种情况可能是药物公司对其药物充满信心，愿意进行长期的头对头试验，与减重手术进行比较，Cornier说。
大量观察数据
有许多随机对照试验比较了代谢减重手术与生活方式干预和常规护理对肥胖和2型糖尿病患者的影响。这些研究是在GLP-1受体激动剂获批之前进行的，一致显示减重手术在改善血糖控制、疾病缓解、心血管风险因素和慢性肾病方面优于常规护理。
来自ARMMS-T2D联盟的数据（即美国四家随机对照试验的汇总分析，于2007年至2013年间进行）也证实了减重手术在长期效果上优于医疗/生活方式干预。
尽管没有随机对照试验证明减重手术能降低死亡率或主要心血管事件的风险，但许多观察性研究和荟萃分析一致表明，代谢手术与较低的初级和次级心血管疾病风险相关，尤其是在2型糖尿病患者中，与非手术干预或常规护理相比。
在这方面，新药物有一定的优势。在2023年的SELECT试验中，克利夫兰诊所的A. Michael Lincoff博士及其同事证明，司美鲁肽治疗降低了肥胖且有心血管疾病史患者的主重大心血管事件（CV死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风）的风险。
目前，还没有前瞻性数据直接比较这两种减肥方法。一项观察性研究中，与第一代GLP-1受体激动剂相比，减重手术与更低的死亡风险相关，尤其是在糖尿病病程不超过10年的患者中，这一益处似乎是由更大的体重减轻介导的。
Azagury指出，减重手术在了解GLP-1药物的作用方面发挥了关键作用：减重手术增加了该激素的水平，从而调节血糖稳态和体重。手术引起的GLP-1增加幅度大于药物治疗，导致更大的体重减轻，但Azagury认为，如果控制好体重减轻的程度，在任何头对头比较中，减重手术和药物治疗可能会在硬临床结局方面产生相似的效果。
或许不需要RCT
并非所有人都认为现在需要进行随机对照的头对头试验。德克萨斯大学西南医学中心的Jaime Almandoz博士认为，将体重管理视为“二元选择”的方式是错误的。随机对照试验来确定哪种方法最适合减肥类似于问手术是否会取代化疗来治疗癌症。
“大多数减重外科医生认为减重手术仍然是最佳选择，”Almandoz说。“他们认为它在心血管代谢疾病缓解和治疗方面有最好的证据，以及与当前Ozempic/Wegovy和Zepbound/Mounjaro的价格相比的成本效益。这并没有认识到肥胖是一种慢性复杂疾病，无论是手术还是间歇性药物治疗都无法治愈。”
从伦理角度来看，随机对照试验可能太难进行，Almandoz补充道。例如，如果一名患者被随机分配到减重手术组，但在长期研究中体重反弹，那么不提供GLP-1受体激动剂或其他有效的肥胖治疗是不道德的。需要进行成本效益研究，还需要研究哪些患者最有可能从特定治疗中受益。
密歇根大学医学院的外科医生Dana Telem博士也同意这一观点。
“如果你有一系列高效的减肥选项，每个选项都有不同的并发症特征，问题不是哪一个更好，而是如何为患者量身定制和优化治疗？”她说。“谁会从GLP-1中受益？谁会从减重手术中受益？我们如何增强或使用新辅助或辅助疗法，特别是对于那些BMI较高且已接受手术的人？错误的问题是二选一的问题。正确的问题是如何优化各种治疗方法。”
Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）和袖状胃切除术（SG）是最常见的手术，成功的手术定义为至少5年内持续减少50%以上的多余体重。术后体重反弹并不罕见。在最近的一项综述中，一半的患者在最大减重后至少恢复了10%的体重（或BMI增加了4-5分），RYGB后的体重反弹更为普遍。
随着证据的积累，使用新的GLP-1受体激动剂减重和体重反弹的情况也变得更加清晰。GLP-1受体激动剂通常使体重减少15%至20%，但当患者停止服药时，他们会重新增重——这一现象在主流媒体上引起了关注。在STEP 1扩展研究中，患者恢复了最初通过司美鲁肽减掉的三分之二的体重，并且多个心血管代谢风险因素也恶化。类似的情况也出现在替西帕肽中。
如何决定治疗？
Telem说，在没有随机对照数据的情况下，影响治疗选择的因素很多，不幸的是，并非所有因素都与患者的临床特征有关。
获得药物、成本和耐受性是限制GLP-1受体激动剂使用的几个主要问题。例如，Blue Cross Blue Shield of Michigan自2025年起不再在其全额保险计划中覆盖此类药物，因为治疗费用过高。一些老年人可能会从Medicare价格谈判中受益，美国卫生与公众服务部上周宣布，Ozempic和Wegovy是最新针对的15种药物之一。即使患者可以获得并负担得起这些药物，也不是每个人都能坚持服用。在SELECT试验中，近17%的患者在研究期间停止了服药，最常见的原因是胃肠道副作用。其他研究表明，近一半的患者在第一年内停止了服药。
“显然，作为减重外科医生，我有一定的偏见，但我仍然认为，一次性的治疗，尽管不能说是‘一劳永逸’，但与每周注射几次药物相比，效果更好。但并不是每个人都这样想，”Telem说。
Cornier说，患者的偏好是一个重要因素，有些人只是决定不想做手术，而另一些人坚决反对终身服药。“我们试图教育患者，”他说。“一般来说，要成为手术候选者，患者必须曾尝试过饮食减肥，但不一定需要尝试过药物治疗。在我看来，如果可以的话，我们可能会先尝试药物治疗，但许多保险公司只覆盖手术，而不覆盖药物治疗。”
Almandoz说，与患者的对话因临床实践的不同而不同。作为一家学术医疗中心体重管理项目的负责人，他接收的患者往往有严重的器官损伤或复杂的2型糖尿病。一些患者因为BMI过高而未被列入器官移植名单，或是一名乳腺癌幸存者，由肿瘤科转诊而来，目标是通过减肥提高无病生存的机会。
“这些患者被转诊给我们是为了实现具体的健康目标，”Almandoz说。虽然对话常常简化为“减肥”，但主要目标应该是改善健康和生活质量。任何未来的研究都需要考虑这些指标。
Almandoz强调，肥胖是一种慢性疾病，需要长期而非间歇性的护理。他指出，患者在停止药物后体重反弹或手术后体重反弹时，往往被视为缺乏意志力，但该领域正在向系统化的肥胖管理模式转变。
“我们意识到，肥胖患者可能需要终生的肥胖护理来管理体重和健康风险。即使有了目前最好的治疗方法，无论是手术还是药物治疗，都不是治愈性的，我们需要整合和个性化肥胖治疗的方法，”他说。
Azagury说，体重管理中心应该为患者提供这两种选择，治疗通常随着时间的推移而演变。
“我们的预期是随着时间的推移，我们需要不断调整。我们有患者在一年、一年半后回来，说‘嘿，我在这种药物上减掉了30磅，感觉很棒，非常高兴，但我不想永远服用或担心我的保险会取消。我有什么选择？’我们还有一些几年前或几十年前做过手术的患者，他们的体重管理遇到了一些困难，想知道他们的选择是什么。我们与患者有很多关于从一种治疗转向另一种治疗的对话，”他说。
Telem说，一些外科医生正在获得肥胖医学认证，以便与患者进行全面对话。这使他们能够在多学科项目中负责管理和开具减肥药物的处方。尽管减重手术的数量有所减少，但从未庞大过，她指出，不到1%的符合条件的患者接受了减重手术。
虽然一些中心可能会关闭，但声誉良好的项目将继续繁荣发展。“这个领域有足够的空间容纳所有人，”她预测。
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