尽管最初获批用于治疗2型糖尿病，司美格鲁肽（商品名OzempicTM和WegovyTM）以及替西帕肽（商品名MounjaroTM）因其减重效果在过去几年中备受关注。这些药物属于一类被称为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的药物。
GLP-1RAs的作用机制
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种能够触发胰岛素释放（降低血糖水平）、抑制胰高血糖素分泌（升高血糖水平）、延缓胃排空并增加饱腹感的激素。GLP-1激动剂类药物模拟了这种激素的功能。
GLP-1RAs——在糖尿病及其他领域的成功
在作为减重干预手段之前，GLP-1RAs因能有效降低2型糖尿病患者的血糖水平而被试验并获批。首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2型糖尿病治疗的GLP-1RA是艾塞那肽，需要每日两次注射。2019年，司美格鲁肽成为该类药物中首个获FDA批准的口服药物（商品名RybelsusTM），需每日服用一次；其注射剂型（Ozempic和Wegovy）则每周注射一次。
随着GLP-1RAs在糖尿病管理中的应用增加，它们对减重的影响也引发了对其在肥胖症治疗潜力的兴趣。《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究发现，在肥胖症成年患者中，使用司美格鲁肽结合生活方式干预可使平均体重下降14.9%，比仅使用安慰剂加生活方式干预高出12.4个百分点。
替西帕肽是一种双效GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）激动剂，其降糖和减重效果优于司美格鲁肽。该药物还能有效降低血压、腰围、体重和肝脏脂肪含量。
“GLP-1RAs在多项试验中展现了令人印象深刻的临床益处。它们可导致15%-20%的平均体重减轻，改善心血管代谢风险因素，并预防继发性心血管事件。它们还减缓了肾病进展并减轻了与肥胖相关的病症，例如阻塞性睡眠呼吸暂停，”芝加哥大学医学与公共卫生助理教授金大卫博士（David D. Kim, PhD）表示。
GLP-1RAs还可能在糖尿病和肥胖管理之外提供益处。最近发表于《自然医学》的一项研究发现，GLP-1RAs与神经和行为健康的益处相关，包括降低癫痫发作和酒精、大麻、兴奋剂及阿片类药物成瘾的风险。服用这些药物的参与者还表现出自杀意念、自残、暴食症及精神分裂症等精神病患的风险降低。
进一步的研究表明，GLP-1RAs在脂肪肝疾病、慢性肾病和心脏病方面具有潜在益处。
GLP-1RAs是否会加剧进食障碍？
GLP-1RAs的成功导致了需求增加和供应短缺，进而出现了假冒产品的激增。这些产品可能含有任何成分，可能导致未知的不良反应或意外过量。
合法的GLP-1RAs可能引发恶心、呕吐、腹泻、头晕、轻度心率增加、感染、头痛和消化不良。罕见的副作用包括胰腺炎、甲状腺癌、肾损伤以及糖尿病相关视网膜病变恶化。
意大利维拉加尔达医院进食与体重障碍科主任里卡多·达莱·格拉夫博士（Riccardo Dalle Grave, MD）指出，一个潜在的问题是这些药物可能会引发或加剧进食障碍症状。
“通过增强饱腹感和抑制饥饿感，GLP-1RAs可能会加剧生理上的饮食限制（生理性少食）和认知上的饮食控制（努力限制食物摄入），”达莱·格拉夫表示。
“这可能促使采用僵化和极端的饮食模式，例如跳过餐食、食用极少量的食物或完全避免特定食物。这些行为是进食障碍的核心特征和持续因素。此外，GLP-1RAs的常见副作用，如恶心、呕吐和腹泻，可能进一步抑制食欲，强化限制性饮食行为。”
对于已有进食障碍的患者，达莱·格拉夫解释道：“GLP-1RAs的食欲抑制作用可能与进食障碍治疗的关键方法相冲突，后者强调重建规律饮食习惯并减少限制性行为。”
相反，一些研究人员认为GLP-1RAs可用于治疗暴食症（BED），其特征是反复出现的暴食行为，但没有诸如过度运动、催吐或使用泻药等补偿行为。
“虽然一些证据表明它们可能减少暴食行为，但GLP-1RAs尚未获批用于BED治疗。其使用应限于暴食行为显著减少、建立规律饮食模式并采纳健康生活方式改变的情况，”达莱·格拉夫表示。“密切监测至关重要，以发现进食障碍症状的恶化，例如严格的饮食规则或跳餐行为。”他补充道，“GLP-1RAs在同时存在BED的肥胖症中的作用需要进一步研究。”
减肥药物对其他心理健康状况的全面影响尚不明确。一项发表于《科学报告》的研究发现，在现实世界环境中，利拉鲁肽和司美格鲁肽增加了女性和年轻参与者的焦虑和自杀意念。在一个案例中，一名有抑郁症病史的患者在接受司美格鲁肽治疗四周后出现抑郁症状，停止治疗后症状消失。
另一项针对28个月内司美格鲁肽、利拉鲁肽和替西帕肽报告的不良事件的研究发现，尽管仅有1.2%的总报告为精神类不良事件，但在此期间发生了9例死亡和11例危及生命的自杀未遂事件。抑郁、焦虑和自杀意念也有报道。
减肥的未来
减肥药物问世时间尚短，无法全面了解其长期影响。
“虽然临床试验和上市后研究提供了数年内疗效和安全性的有力证据，但关于GLP-1RA长期使用的数据仍然有限。随着更多人长期使用这些药物，这种不确定性是我们需要继续监测的，”金博士表示。目前尚不清楚这些药物是否会对新陈代谢、心理健康或其他慢性疾病产生影响。
“通过减少与肥胖相关的并发症，GLP-1RAs可以降低长期医疗成本。然而，以其在美国的当前净价来看，长期成本节省并不能完全抵消这些药物带来的支出增加。因此，尽管它们带来了巨大的健康益处，即使有保险覆盖，患者通常仍需承担可观的自付费用。”
一个月供应的标价
Ozempic 1 mg（司美格鲁肽）：936美元
Wegovy 2.4 mg（司美格鲁肽）：1,349美元
Rybelsus 7 mg（司美格鲁肽）：936美元
Mounjaro 15 mg（替西帕肽）：1,023美元
这些药物的高昂成本可能是导致超过50%的使用者在一年内停药的因素之一。超过84%的非2型糖尿病患者在两年内停止使用。
根据金博士的说法，长期使用GLP-1RAs的经济负担和潜在副作用凸显了替代策略的必要性。
研究表明，患者在停用GLP-1RAs后会重新增重。一项研究发现，体重反弹与重新开始治疗之间存在显著关联。金博士表示：“这是因为GLP-1RAs不仅在其活性期间有助于减少食欲和改善代谢，还会影响调节饥饿和饱腹感的激素通路。一旦停药，这些通路往往会恢复到治疗前的状态，使患者在没有额外支持的情况下难以维持进展。”
金博士2024年共同撰写的一篇论文建议，尽管减肥药物可能效果更佳，但体重维持策略可以更高效且公平地优化减少不健康体重的临床益处。
“体重维持计划强调生活方式的改变，例如饮食、运动和行为咨询——通常在GLP-1RAs实现初始减重阶段之后——提供了一种比长期药物使用更具可持续性和经济性的替代方案。这些计划避免了与GLP-1RAs相关的高昂重复成本，并消除了药物相关副作用的风险，”金博士说。
“这种方法对于受肥胖及其并发症影响不成比例的弱势群体尤为重要，他们将从公平获取这些干预措施中受益最大。”
GLP-1RAs为许多患者带来了变革性的健康益处。然而，这些药物并非没有风险。关键在于解决我们对其长期影响理解的空白，并探索如何将这些药物整合到更广泛、更可持续的体重管理策略中。
减肥治疗的未来不仅在于推进药物选择，还在于确保这些解决方案可及、可负担，并成为满足全球患者多样化需求的综合策略的一部分。
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