甲状腺眼病治疗迎来快速发展新时代 - 创新药物

关键要点：

近年来，甲状腺眼病的治疗方法取得了显著进展。
仍需找到持久、易于给药且副作用少的疗法。

2020年1月，当Tepezza成为首个获批用于治疗[甲状腺眼病](

“这种时机真的很糟糕，”Richard C. Allen, MD, PhD, FACS 表示，“一开始大家都很兴奋，但随后所有诊所都关闭了。”

尽管疫情初期带来了挫折，但 Tepezza（teprotumumab-trbw，安进公司）彻底改变了甲状腺眼病（TED）的治疗格局。

“甲状腺眼病的治疗理念已经焕然一新，”Raymond S. Douglas, MD, PhD 表示，“Teprotumumab 已经成为治疗该病的唯一一线疗法。目前还有大量潜在疗法正在研发中，很快将陆续推出。未来10年，这一领域将经历巨大变化，作为外科医生，我们也需要更适应这些变化，不断优化治疗方案。”

Raymond S. Douglas

医疗疗法的出现极大地改变了TED患者及其外科医生的治疗方式。Healio | OSN 神经科学委员会成员 Kimberly P. Cockerham, MD 表示，该领域仍有创新的潜力。

“希望在5到10年后，我们可以像多发性硬化症领域一样，从最初没有FDA批准的治疗方案，发展到如今有超过20种治疗选择。届时，我们可以根据患者的合并症来个性化治疗，并通过药物组合延长疗效。”

Cockerham表示，她在TED患者手术频率上已经发生了显著变化。

“我过去每年要做大约100例减压手术，但现在几乎不做这类手术了，即使做，通常也只是进行眶内脂肪切除，而不是骨减压手术。从患者的角度来看，这是最大的影响，因为现在更少的患者需要接受大型手术。骨减压手术可能导致新的或加重的眼肌麻痹。对于那些接受过Tepezza治疗的患者，如果我需要进行眼肌手术，肌肉已经恢复到更正常的外观。而如果是未接受治疗的TED患者，眼肌手术修复要困难得多。”

Kimberly P. Cockerham

Allen表示，Tepezza在过去5年里成为TED治疗的首选药物，也让医生们更深入了解该药的使用方法。

“这让我们能够更好地定义其副作用谱，早期人们对副作用的担忧很大，”他说，“我们知道需要注意听力损失和糖尿病问题。不能用于炎症性肠病患者。此外，女性患者在使用该药时还可能出现一些月经问题。很多人最初担心这些副作用在临床试验中描述得不够清楚。但随着大量患者接受治疗，这些副作用信息已经更加明确，我们现在也有了相应的筛查指南，以帮助识别可能存在问题的患者。”

研发管线

随着Tepezza的成功，其他公司也开始关注TED领域。Alumis、Immunovant、Kriya Therapeutics等公司都在积极研发相关药物。

“安进公司做得很好，”Allen表示，“他们凭借唯一获批的TED药物占据了市场，但其他公司也看到了这一成功，并开始开发自己的药物。”

一些在研药物与Tepezza类似，属于胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）抑制剂。Veligrotug（Viridian Therapeutics），此前称为VRDN-001，最近获得了FDA的突破性疗法认定。该药物在两项III期试验THRIVE和THRIVE-2中进行了评估。

在THRIVE试验中，75名患有活动性TED的患者接受了veligrotug治疗，38名患者接受了安慰剂。所有患者均有中重度TED，眼球突出至少3毫米，临床活动评分至少为3分。所有患者每3周接受一次静脉输注，共五次输注（最后一次在第12周）。

veligrotug组患者在眼球突出反应、眼球突出平均变化、复视反应和缓解方面均优于安慰剂组；此外，临床活动评分的降低也优于安慰剂组。

THRIVE-2研究包括125名患有慢性TED的患者接受veligrotug治疗，63名患者接受安慰剂。在第15周的主要终点分析中，治疗组患者在眼球突出、复视、临床活动和整体反应方面均表现出更好的结果。

“它与我们看到的Tepezza的结果非常相似，”Allen表示，“与Tepezza相比，该药的不同之处在于Viridian药物的给药次数较少。我们注意到Tepezza的一个问题是人们不喜欢去输液中心。这也是为什么人们一直在努力开发皮下制剂。”

Viridian公司还在开发一种名为VRDN-003的皮下制剂，并于2024年启动了两项III期试验。

“我们的一些同事在诊所里设有输液中心，这确实有一定的经济激励，”Allen表示，“但我认为我们中的许多人都可以接受皮下制剂。然后，我认为理想的情况是患者可以在家中自行注射。”

Allen表示，皮下IGF-1R制剂的成功将取决于其安全性。

Douglas表示，新IGF-1R药物的开发扩大了TED患者的医疗管理范围。虽然分子结构可能相似，但给药方式的多样性可以带来差异。

“我们正在向互补性治疗迈进，这些治疗将能够在TED整个病程中管理患者，”他表示。

Linsitinib在IIb/III期LIDS试验中对活动性中重度TED患者进行了评估。患者被随机分配接受每日两次150毫克linsitinib、每日两次75毫克linsitinib或安慰剂治疗24周。Sling公司表示，该试验在第24周达到了主要终点，即眼球突出减少，150毫克剂量组的眼球突出反应率为52%。

Allen表示，口服疗法有潜力解决其他IGF-1R疗法的副作用问题。

“关键问题是这些副作用的机制是什么？是由于血清中的峰值药物浓度吗？当你给一个人输注药物时，你给予的是一个大剂量，希望它能维持3周，”Allen表示。

“这些是口服疗法需要考虑的问题，”他说，“由于你每天服用，你是在维持一个剂量，相对较低的浓度，这有望避免我们所认为的与峰值药物浓度相关的某些副作用。”

Cockerham表示，她对其他公司在TED疗法中探索的其他通路感到兴趣。

“他们正在研究除IGF-1以外的其他细胞标志物的作用，”她说，“IL-6、IL-11和新生儿Fc受体抑制剂目前正在研究中。有趣的是，阻断其他受体是否能像阻断IGF-1一样显著改变病理细胞间的信号传导。”

Douglas表示，专注于TED的临床医生在未来不久可能会拥有全面的治疗选项。

“疾病的不同时期需要不同的选择，”他说，“例如，如果有人患有非常严重的疾病，teprotumumab可能是一个很好的药物。然而，如果有人患有较轻的疾病，他们可能不想承担该药物的副作用，他们可能会选择其他治疗方法，特别是在疾病早期或疾病复发时。未来的一些IL-6阻断剂可能只需一两剂就能消除这种情况。我们将能够在整个疾病过程中定制这些药物。目前，只有很小比例的患者实际上接受了药物治疗。随着时间的推移，这一比例将增加，仅仅因为药物将更加多样化且副作用更少。”

与内分泌科的合作

Douglas表示，与内分泌科医生合作对于管理患者整个疾病过程中的治疗非常重要。在大多数患者中，甲状腺问题会首先出现，因此患者会先与内分泌科医生合作，然后再看眼科医生。

“Graves病或甲亢通常首先出现，然后在6到12个月的时间内，他们会发展为眼病，”Douglas表示，“内分泌科医生通常首先看到患者，采取积极的预防措施，然后将他们转介给甲状腺眼病专家或眼科医生。”

Douglas表示，这种合作对其临床实践至关重要，并且未来只会变得更加重要。

“随着越来越多的药物出现，患者有时会出现高血糖或其他内分泌方面的表现或变化，”他说，“我从一开始就与内分泌科医生合作，这是我临床实践中非常重要的一部分。我让他们知道我是如何管理患者的，他们也会告诉我他们做了什么。这是一个持续的交流过程，内分泌科医生每3到6个月会见到患者。这些记录和合作在我们前进的过程中非常重要，尤其是在医学治疗方面。”

Terry F. Davies, MBBS, MD, FRCP, FACE，Icahn医学院的内分泌学家和教授表示，这两个专科在TED治疗上各有侧重，但需要合作才能为患者提供最佳结果。

Terry F. Davies

“内分泌科医生负责甲状腺，但眼科医生要确保眼睛的安全并得到适当的治疗，”他说，“随着Tepezza的引入，整个世界都发生了变化。这是第一种实际上将眼睛回缩几毫米的药物。眼科医生不再像过去那样频繁地依赖减压手术。然而，大多数Graves病患者的管理中，他们并没有严重的眼病。他们患有轻度疾病。除了每个人都应进行的常规眼部检查外，眼科医生并没有太多事情可做。”

当疾病开始向中重度发展，出现眼球突出、炎症和疼痛时，Davies会将患者转介给眼科医生进行评估。

“现在，谁实际启动治疗并随访眼睛的情况在某种程度上存在争议，”他说，“我非常乐意让眼科医生与我一起进行这项工作，只要是在我的参与下，而不是由他们单独进行。目前这是一个快速变化的目标，我们不喜欢这样，因为眼科医生无法管理甲状腺。大多数这些患者将服用抗甲状腺药物，需要密切监测。然而，在大多数情况下，这是一次美妙的互动，因为两位医生都对疾病感兴趣，他们都希望帮助患者并让他们好转。”

Davies表示，TED合作的最大障碍之一是服务的分离。在一些国家，两个专科可以在联合诊所中合作，但由于美国目前的报销制度，他认为这种模式行不通。

“大多数眼科医生每天至少要看20名患者，而一名TED患者可能需要他们花费几个小时的时间，”他说，“我们最终在我们的诊所见到患者，然后将他们转介给一位友好的眼科医生，他们在另一个时间见到患者。”

Davies表示，联合诊所“只有在眼科医生不会因为只看少数患者而受到惩罚的情况下才能运作。”