RFC1疾病中的运动、锥体外系和认知功能受累：一项系统性综述和荟萃分析 - 认知障碍

引言

复制因子C亚单位1（RFC1）基因中双等位基因内含子AAGGG五核苷酸重复扩增是小脑性共济失调、神经病和前庭反射不能综合征（CANVAS）以及其他晚发型共济失调的主要原因^1,2。估计等位基因频率为1/14，双等位基因扩增的患病率约为1/712，使RFC1相关疾病成为最常见的常染色体隐性遗传性共济失调³。已发现其他致病性重复序列，并且扩增大小已被证明影响发病年龄、临床表型和疾病严重程度⁴。

发病通常在50岁左右，以平衡障碍为首发症状⁵。患者发展为轴突性感觉神经元病，常伴有双侧前庭功能障碍，小脑受累随时间逐渐显现⁵。超过60%的患者经历慢性痉挛性咳嗽，有时在神经症状出现前数十年就已存在⁵，而轻度自主神经功能障碍影响约三分之一的患者⁵。

自从确定其遗传基础以来，已有报告描述了超出小脑性共济失调、神经病和前庭功能障碍经典三联征的特征。这些特征包括上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）受累^6-8、锥体外系体征^9-13、严重自主神经功能障碍^14-17和认知障碍^18-20。然而，大部分证据来自病例报告或小样本系列研究，使得这些非典型表现的患病率仍不确定。

本系统性综述和荟萃分析旨在定义更广泛的RFC1相关表型的患病率和特征，重点是运动神经元受累、锥体外系体征以及认知和行为改变。

方法

本综述遵循系统性综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南（eTable 1）²¹。

纳入标准

不设发表日期限制。纳入标准使用人群、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）框架定义。人群（P）包括经基因确诊的RFC1疾病患者，无论年龄、性别、疾病严重程度或病程。干预（I）定义为报告的运动神经元、锥体外系或认知功能受累。运动神经元体征包括反射亢进、巴宾斯基征、痉挛、肌束震颤或肌电图（EMG）显示的失神经证据。锥体外系特征包括帕金森症、肌张力障碍、舞蹈症、运动障碍或异常多巴胺转运体成像。认知受累定义为轻度认知障碍或痴呆。对照（C）不是必需的，因为目标是描述RFC1人群中这些非典型特征。主要结局（O）是RFC1疾病中运动神经元、锥体外系和认知表现的患病率。次要结局包括：（1）具有这些非典型体征的患者的临床特征表征；（2）分析潜在修饰因素，如性别、年龄、发病年龄、病程和RFC1基因中的重复序列。结局指标包括临床发现、评定量表、神经生理学、神经心理学和影像学。合格的研究设计（S）包括原始研究、病例报告/系列和队列研究。排除综述、荟萃分析、社论、会议摘要和非人类研究。仅考虑英文出版物。

检索策略

我们系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science，时间跨度从数据库创建至2024年3月29日，并于2025年3月17日进行了更新。检索策略包含与纳入标准一致的关键词和布尔运算符（eMethods）。

研究选择和数据收集

使用Rayyan软件系统进行研究选择。两位作者（SM、MH）独立筛选标题和摘要，随后对可能符合条件的文章进行全文审查。从纳入研究中提取出版细节和患者水平数据（人口统计学、临床体征、神经心理学、神经生理学和影像学发现）。必要时，联系通讯作者获取额外信息（eAppendix 1）。分析了定性（病例报告）和定量（临床试验、队列研究）研究，以全面概述RFC1的非典型表现。为进行质量评估，2位作者（S.M.、M.H.）独立应用Joanna Briggs研究所关键评估清单（JBIC）对患病率研究、病例报告和病例系列进行评估²²。使用推荐评估、发展和评价分级（GRADE）方法评估证据的整体确定性²³。研究方案在数据提取前已在PROSPERO注册（CRD420251062794）。

统计分析

我们进行了比例荟萃分析，以估计相关症状和体征的患病率，计算具有95%置信区间（CI）的汇总患病率。数据来自报告患病率或提供可计算患者水平信息的研究。排除了病例报告/系列和评估RFC1扩增在帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）或运动神经元疾病（MND）中患病率的研究，这些研究在敏感性分析中进行评估。荟萃分析使用随机效应模型进行，以考虑研究间的异质性，并采用Freeman-Tukey双反正弦变换和逆方差加权来稳定方差并解决极端率问题。生成了森林图，并使用Q统计量和I²评估异质性，I² > 50%被视为显著异质性。

作为次要分析，我们进行了个体参与者数据（IPD）荟萃分析，以检查患者特征对结局的影响。使用考虑研究内参与者聚类的混合效应逻辑回归模型进行单阶段IPD荟萃分析。对于每个结局，多变量模型包括单变量模型中p < 0.10的变量。分析在Stata v.18（StataCorp）中进行。报告遵循流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）清单（eTable 2）²⁴。

资助来源的作用

资助方在研究设计、数据收集、分析、解释或手稿准备中没有任何作用。

标准方案批准、注册和患者同意

本研究使用了已发表研究中的匿名IPD；未招募新参与者。原始研究中根据机构指南获得知情同意。

结果

纳入研究

检索共获得729篇文章（图1）。去除重复项后，575篇进入标题和摘要筛选。59篇进行全文审查，其中31篇符合纳入标准。一年后的检索更新确定了6篇额外文章，总计37篇（表1；eAppendix 2）。其中，19篇研究报告了RFC1疾病中的运动、锥体外系或认知功能受累，11篇为病例报告/系列。4项研究评估了PD中RFC1扩增的患病率，2项研究评估了MSA，1项研究评估了MND。由于大多数出版物是病例报告/系列或小队列，可能存在报告偏倚，可能会扭曲患病率估计，不典型病例更常被报告，而常见表现可能被低估。使用JBIC和GRADE进行的质量评估见eTables 3-5。鉴于小样本量和异质性，研究整体质量被评为低。

RFC1疾病中上运动神经元体征的汇总患病率为18%（95% CI 6%-34%），下运动神经元体征为11%（95% CI 2%-24%）（图2；eTable 7）。在下运动神经元特征中，肌束震颤发生率为15%（95% CI 1%-34%），肌电图失神经证据为40%（95% CI 8%-76%）。上运动神经元特征包括未特指的锥体束体征18%（95% CI 6%-34%）、反射亢进21%（95% CI 10%-34%）、痉挛2%（95% CI 0%-5%）和巴宾斯基征2%（95% CI 0%-7%）。

其他提示运动受累但不能明确归因于上运动神经元或下运动神经元受累的特征的汇总患病率总结在eTable 8中。肌肉萎缩报告为8%（95% CI 1%-21%），肌无力为5%（95% CI 0%-16%）。疼痛性肌肉痉挛发生在16%（95% CI 4%-31%）的患者中，通常先于共济失调（平均发病年龄34.5 ± 11.9岁），最常影响下肢；躯干（n = 2/19）和弥漫性（n = 2/19）受累罕见。

神经生理学显示复合肌肉动作电位振幅降低为28%（95% CI 14%-45%）。针电极肌电图显示自发电活动为39%（95% CI 0%-96%）。在5名接受运动诱发电位测试的患者中，中枢运动传导时间双侧延长：一项研究报告了小指展肌的异常记录，另一项报告了胫前肌的异常记录^32,35。

血清肌酸激酶中位数为146.5 IU/L（IQR 105.3-526.5；n = 12），高肌酸激酶血症发生在30%（95% CI 0%-93%）的患者中。呼吸功能在3名接受评估的患者中正常⁶。

影像学显示74例中有32例脊髓萎缩^{5,6,27,32,40,43}。在大多数报告中，萎缩的解剖分布（前索/前角与后索）未具体说明；5名患者描述了后索T2高信号^5,43，1项研究报告了前后径减小但未进一步定位⁶。当报告节段分布时^5,6，萎缩主要累及颈髓（20/23），较少累及颈胸段（2/23）或胸段（1/23）。在脊髓萎缩患者中，报告的运动特征包括肌肉萎缩或无力（n = 4）、肌束震颤（n = 4）、痉挛（n = 3）和锥体束体征（n = 7），包括4例肢体痉挛。

肌肉活检显示21例中有5例出现神经源性改变，包括组萎缩和肌纤维类型分组^6,36。尸检神经病理学（n = 3）^7,8,31显示异质性发现：下运动神经元接触点的轴突肿胀⁸、舌下神经核和胸段前角轻度下运动神经元丢失而无皮质脊髓束变性⁷以及严重后索神经元丢失而前角保留³¹。

ACAGG扩增，无论是双等位基因状态还是与AAGGG联合，增加了肌肉萎缩（OR 17.90；95% CI 4.83-55.33；p = 0.001）、肌无力（OR 11.69；95% CI 2.98-45.90；p = 0.001）和肌束震颤（OR 18.22；95% CI 1.49-222.43；p = 0.023；表2）的可能性。男性性别与肌肉萎缩（OR 2.71；95% CI 1.06-6.97；p = 0.038）和肌束震颤（OR 3.25；95% CI 1.13-9.34；p = 0.029）相关。病程每增加一年，肌束震颤发生几率增加6%（OR 1.06；95% CI 1.01-1.11；p = 0.030）。发病年龄较大和评估年龄较大均与上运动神经元体征发生几率降低相关（OR 0.95；95% CI 0.92-0.98；p = 0.004），每年额外年龄降低5%的几率。

患者纳入情况

总计874名患者被纳入比例荟萃分析（主要分析808名；敏感性分析874名，包括病例报告/系列和MND/PD/MSA队列）^4-20,25-43。IPD荟萃分析包括来自30项研究的312名患者（eTable 6）^{6-14,16-20,25-28,30-33,35-41,44}，51.5%为男性，48.5%为女性，平均年龄66.9 ± 10.8岁，平均发病年龄53.4 ± 11.3岁，疾病持续时间中位数12年（四分位范围[IQR] 7-18）。47.5%（105/221）报告有阳性家族史。大多数患者（277/312，88.8%）携带双等位基因内含子AAGGG扩增，21名（6.7%）有双等位基因ACAGG扩增，10名（3.2%）携带AAGGG_exp/ACAGG_exp。罕见基因型包括AAGGG_exp/AAAGG₁₅AAGGG_exp和AAGGG_exp/AAAGG_exp，AAAGG重复超过500（合计1.3%）。

运动神经元受累

血清肌酸激酶中位数为146.5 IU/L（IQR 105.3-526.5；n = 12），高肌酸激酶血症发生在30%（95% CI 0%-93%）的患者中。呼吸功能在3名接受评估的患者中正常⁶。

锥体外系受累

RFC1疾病中帕金森症的汇总患病率为8%（95% CI 1%-18%；图3；eTable 9）。帕金森症在54名患者中报告，通常不对称（78.3%，18/23）。统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）得分中位数为17.5（IQR 12.5-36.0；n = 16）。症状患病率包括静止性震颤6%（95% CI 0%-17%）、运动迟缓17%（95% CI 8%-27%）、强直14%（95% CI 4%-27%）、面具脸9%（95% CI 0%-37%）和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）5%（95% CI 0%-12%）。3例报告嗅觉减退^18,37,39。21名接受左旋多巴治疗的患者中，16名显示运动迟缓或强直有所改善，汇总估计为92%（95% CI 33%-100%；eTable 10）。在7例有详细信息的病例中^9,30,38,39，4例显示轻度和3例显著左旋多巴反应。5名患者出现开关波动^8,11,38,39，2名在深部脑刺激（DBS）后改善^11,39。

多巴胺转运体成像显示38名患者中有32名减少前突触摄取，包括9名无临床帕金森症的患者，汇总患病率为65%（95% CI 9%-100%）。摄取减少通常为双侧但不对称，且在壳核中更明显。心肌¹²³I-间碘苄胍（[¹²³I]MIBG）闪烁扫描显示80%（单研究）出现节后交感神经去神经³¹，另有1例病例报告²⁵。这些患者均无帕金森症；所有患者均显示感觉神经病和共济失调，2名有认知障碍，3名有自主神经功能障碍。2名接受多巴胺转运体成像，1名正常，1名减少。

结构成像显示基底节萎缩（eAppendix 3）³⁴。2名患者出现假性"眼铁环征"，定义为壳核中对称性T2高信号，周围有线性等信号环，无泛酸激酶相关神经退行性疾病典型的铁相关外周T2低信号²⁶。3名共济失调患者显示"热十字面包征"，即脑桥中十字形T2高信号，被认为是反映桥小脑纤维变性^16,17,28。2名有自主神经功能障碍，被误诊为MSA-P或MSA-C（1名也有RBD和认知障碍¹⁷，另一名有不对称帕金森症对左旋多巴无反应¹⁶）。第三名有感觉神经病、肌阵挛、锥体束体征、肌肉萎缩、无力和肌束震颤，无自主神经功能障碍²⁸。

α-突触核蛋白种子扩增试验在3名RFC1病例中有2名为阴性³⁷，皮肤活检的磷酸化α-突触核蛋白免疫荧光在2名测试患者中均为阴性³⁹。

单变量模型显示帕金森症与性别、发病年龄、病程或RFC1基因中的重复序列无关联（表3）。

自主神经功能障碍很常见（38%；95% CI 16%-62%），一些患者被误诊为MSA-P或MSA-C^5,16,17,41。6名患者报告垂直凝视麻痹^27,30,35，27%（单研究）报告后冲³⁵。

高动力运动障碍较少见（3%；95% CI 0%-10%；eTable 9）。舞蹈症的估计患病率为2%（95% CI 0%-9%），肌张力障碍5%（95% CI 2%-9%），运动障碍4%（95% CI 1%-8%；eTable 10）。肌张力障碍最常影响手和脚（n = 6），但也出现全身性（n = 2）、口面部（n = 2）、躯干（n = 1）和发声（n = 2）。当指定时（n = 3）²⁷，运动障碍为口颌面型。

认知和精神特征

100名患者报告认知障碍，汇总患病率为31%（95% CI 13%-53%；图4，eTable 11）。受影响患者的中位教育年限为11.5年（IQR 11-13；n = 22）。在多变量分析（表3）中，病程每增加一年，认知障碍发生几率增加4%（OR 1.04；95% CI 1.00-1.08；p = 0.047），而ACAGG序列与双等位基因AAGGG相比，发生几率较低（OR 0.13；95% CI 0.02-0.92；p = 0.041）。

认知缺陷通常较轻（58%，21/36），最常影响执行和注意力/工作记忆领域。简明精神状态检查（MMSE，范围0-30；IQR 24-29；n = 17）、蒙特利尔认知评估（MoCA，范围0-30；IQR 23-28；n = 34）和额叶评估量表（范围0-18；IQR 11.45-16.35；n = 11）的中位得分分别为25、26和14。当详细说明时（n = 22）^{10,19,27,30,35,38}，11名患者显示注意力/执行功能障碍，5名有精神运动迟缓，3名有遗忘症，3名有失语症（1名进展为近失语症）。2例注意到意想运动性失用症。在39名系统评估的患者中^20,42，76.9%符合明确的小脑认知情感综合征（CCAS）标准，15.4%符合可能的CCAS；总体而言，92.3%符合可能或明确的CCAS标准。

磁共振成像（MRI）显示16%（95% CI 6%-28%）的大脑萎缩，区域分布异质（eAppendix 3）。定量3T MRI发现证实显著弥漫性小脑萎缩和深部脑白质受累，而皮质损伤似乎相对有限³⁴。功能成像和脑脊液（CSF）发现报告数量较少，总结在eAppendix 3中；总体上，它们显示频繁的小脑低代谢或低灌注，偶尔皮质受累，以及通常正常的CSF谱型，尽管观察到神经丝轻链和tau的孤立性升高^{6,18,20,25,28,31,33,38,40,44}。

34名患者报告精神和行为症状，汇总患病率为18%（95% CI 3%-38%；eTable 12）。抑郁（n = 15）和焦虑（n = 11，包括1例伴惊恐发作）最常见。其他特征包括行为改变、脱抑制、性欲亢进或易激惹（n = 5）；淡漠（n = 3）；幻觉（n = 3）；酒精滥用（n = 2）；妄想（n = 2）；假性延髓情感（n = 1）；和失语症（n = 1）。一个意大利家庭表现为行为起病³⁰。汇总患病率估计的敏感性分析见eTable 13；eTable 14总结了纳入比例荟萃分析的患者基因型。

讨论

RFC1疾病中的运动神经元受累

RFC1疾病最常见表现为CANVAS表型，但也报道了运动神经元受累。这首先在携带ACAGG重复序列的亚太地区患者中被发现^31,36，后来在具有双等位基因AAGGG扩增的队列中报道^8,15,33。最初将腱反射保留归因于支配肌梭的大直径感觉纤维的保留⁵。然而，部分病例中观察到的肢体痉挛和巴宾斯基征表明锥体束受累。在此荟萃分析中，约1/5的患者显示上运动神经元体征，不同RFC1扩增序列中的患病率相似。然而，锥体束体征通常报告时没有明确定义，可能仅反映反射亢进。考虑到具有明确痉挛或巴宾斯基征的患者数量较少以及大多数队列年龄较大，上运动神经元体征可能反映老年人常见的合并症（如脑血管疾病或退行性脊柱病变），使归因于RFC1病理学变得复杂。然而，上运动神经元体征频率随年龄增长而降低，这与血管合并症是唯一解释不符。此外，反射亢进似乎比周围神经病中预期的更频繁，表明这可能是RFC1表型的真实特征。

下运动神经元受累的汇总患病率为11%，但由于肌电图数据可用性有限，真实频率可能被低估。大多数研究未指定失神经发现的分布，这引发了异常是否可能反映老年人常见疾病（如退行性脊柱疾病伴神经根病）而非归因于RFC1的下运动神经元受累的疑问。

与早期报道一致^28,31,36，ACAGG序列，无论是双等位基因还是与AAGGG联合，与肌肉萎缩、肌无力和肌束震颤强烈相关。男性性别也增加了萎缩和肌束震颤的可能性。

神经病理学发现异质。一些尸检显示前角运动神经元丢失^7,8，而其他则没有³¹。据报道，舌下神经核和前角运动神经元丢失而无皮质脊髓束变性，表明构音障碍和吞咽困难可能部分反映下运动神经元病理⁷。也报道了腰骶前角中上运动神经元和下运动神经元之间突触的肿胀，并提出了突触功能障碍机制⁸。

RFC1疾病中可能出现运动神经元受累，但双等位基因RFC1扩增在MND队列中似乎不常见。在>1,000例散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例中，未检测到双等位基因AAGGG扩增（1例AACGG_exp/AAAGG_exp携带者）⁴⁵，而在107名MND患者的德国队列中，3名（2名ALS，1名原发性侧索硬化症）携带双等位基因AAGGG扩增⁴⁰。

RFC1疾病中的锥体外系受累

在我们的荟萃分析中，RFC1疾病中帕金森症的汇总患病率为8%。这一比率高于普通人群中0.2-0.3%和65岁以上人群中1-2%的比率⁴⁶，可能表明双等位基因RFC1扩增携带者中黑质纹状体受累的真实富集。然而，这些数据来自有限数量的研究和异质性方法，从而引入可能夸大患病率估计的潜在偏倚。这一担忧进一步得到GRADE评估的支持，该评估将RFC1相关疾病中帕金森症证据的整体质量评为低，原因是存在严重的选择偏倚风险（单中心转诊队列）、不一致和不精确（患病率估计间高异质性，置信区间宽），以及由于纳入了PD选择和MSA选择人群以及CANVAS队列而产生的间接性。此外，研究在临床定义方面存在差异，使患病率估计从双等位基因RFC1扩增携带者大样本队列中的0-0.5%^4,5到小样本PD选择^10,11,37,39或MSA选择系列中的100%¹⁶，突显了转诊偏倚。当将所有研究类型，包括病例报告/系列和PD/MSA/MND富集研究汇总时，估计患病率上升至34%（95% CI 16-54%；I² ≈ 90%），而限制性纳入时为8%（I² ≈ 87%），强调了研究人群的影响。

个体运动体征显示类似异质性的汇总率（静止性震颤6%，运动迟缓17%，强直14%），反映了不同中心的可变评估（例如，是否使用标准化UPDRS-III的床边检查）和混合示踪剂/读数。

高左旋多巴反应性（92%；95% CI 33-100%）和偶尔DBS获益支持至少在一部分患者中存在多巴胺能回路受累，与双等位基因RFC1扩增携带者符合帕金森病（PD）运动障碍学会（MDS）PD标准的一致纯PD表型⁴⁷相符。同样，心肌[¹²³I]MIBG闪烁扫描通常显示节后去神经（约80%的测试病例），包括无帕金森症但有感觉神经病/共济失调的患者，强调了与经典突触核蛋白病不同的周围自主神经病变。事实上，RFC1疾病的多系统性质（感觉神经元病、小脑变性、小纤维自主神经功能障碍），在一起，可以在没有原发性突触核蛋白病的情况下产生类似MSA的表型，从而使疾病分类复杂化。

脑成像也指向混合而非明确的机制。多巴胺转运体成像显示约三分之二（65%；95% CI 9%-100%）的患者前突触摄取异常，通常以壳核为主且不对称。然而，无帕金森症患者多巴胺转运体成像中的亚临床前突触缺陷⁹以及一些具有CANVAS和临床诊断帕金森症患者中正常的多巴胺转运体摄取³⁸表明基底节去神经不是唯一驱动因素，但允许小脑-基底节-脑干网络中多系统机制的潜在贡献。

归因于RFC1疾病中锥体外系损害的准确估计也受到强烈年龄混杂的影响。在CANVAS队列中，典型发病落在第6-7个十年，与特发性帕金森症和与年龄相关的运动减慢变得常见的时期重叠。在此年龄范围内，核心RFC1特征可以模仿或放大帕金森体征（例如，运动迟缓、类似强直的肌张力、步态迟疑、姿势不稳/后冲），即使没有原发性黑质纹状体疾病，也会夸大临床估计。值得注意的是，在没有正式PD诊断的大型RFC1系列中，姿势不稳和后冲很常见（Traschütz等人³⁵，2021年分别为49%和27%）。相比之下，早发PD确定的RFC1携带者^10,11,39显示符合MDS PD标准的纯PD表型⁴⁷，表明RFC1也可以在没有晚年发病率的情况下导致真正的黑质纹状体变性。

与非均匀病理生物学一致，辅助性突触核蛋白标志物通常呈阴性或可变，嗅觉测试同样不一致^18,37,39。除了帕金森症外，肌张力障碍、肢体舞蹈症和其他高动力运动障碍拓宽了谱系，与由于小脑或脑干病变导致的小脑-基底节回路功能障碍，或直接基底节受累相符。神经病理学——尽管有限——反映了这种异质性。Huin等人⁸报道了一名具有双等位基因RFC1 AAGGG扩增、帕金森症、自主神经功能障碍和认知下降的患者中黑质致密部广泛丢失和广泛的α-突触核蛋白阳性新皮质路易小体。这表明路易体病理可以与RFC1疾病共存，尽管辅助性突触核蛋白生物标志物通常呈阴性，突显了机制异质性，需要系统性临床病理相关性。

综上所述，这些数据要求进行前瞻性、多中心研究，采用标准化临床量表和协调的成像方案，系统性自主神经和感觉测试，以及RFC1重复构型的精细基因分型，以阐明运动障碍在RFC1谱系中的真实患病率和病理生理机制。

RFC1疾病中的认知障碍和行为改变

RFC1疾病中认知症状的汇总患病率为31%。然而，报告的比率差异很大（0%-94%；95% CI 13%-53%），并且往往在主要关注RFC1疾病认知/行为特征的研究中更高^19,20,30,42，需要谨慎解释。认知障碍的定义不一致，在大多数研究中未定义。只有55名786名患者（7%）在5项研究中接受了全面的神经心理学测试电池^{18,20,30,32,42}。6项研究^{8,11,17,28,37,39}使用了单一的认知筛查量表（MMSE或MoCA），而其余8项通过临床病史/判断报告了认知障碍（或缺乏），但未提及正式评估的结果。MoCA对轻度执行-视空间缺陷更敏感，而MMSE可能显示天花板效应并错过细微障碍⁴⁸。在RFC1疾病中，预计会出现小脑-额叶网络功能障碍，因此MoCA可能优于MMSE，后者更适合海马为主的损伤。因此，研究间差异可能部分反映使用的认知工具而非真实的疾病异质性。所有研究都是病例系列（一些是家庭成员）^18,30，并且未包含健康对照组。考虑到这些方法学缺陷以及评估方案和定义缺陷标准的细节缺乏（例如，使用与人口统计学变量匹配的常模数据、截断值或已发表的诊断标准），认知障碍可能在某些研究中被高估，而在其他研究中被忽视。因此，RFC1疾病对认知的影响程度仍不清楚，因为本荟萃分析中发现的认知障碍患病率（31%；95% CI 13%-53%）与可比年龄老年人群的全球估计值（19%；95% CI 5%-41%）⁴⁹不同。年龄与认知障碍风险无关，而病程越长，认知障碍可能性越大。这表明，即使是小脑以外的神经损伤积累，也可能需要引起临床上可检测到的认知下降，主要在双等位基因AAGGG扩增携带者中。许多有认知症状的患者在小脑以及脑干^17,35和皮质区域^27,35中出现萎缩和/或低代谢，更常见于额叶^18,19,38。虽然7名患者的小脑总体积与语音流畅性呈正相关²⁰，但迄今为止，RFC1疾病中认知症状的神经相关性的综合调查以及神经退行性合并症（如PD、阿尔茨海默病）的潜在贡献仍缺乏。

当评估不同认知功能时，主要是在小脑认知情感综合征（CCAS）研究中，缺陷最常涉及执行功能、注意力、信息处理速度和工作记忆，与临床观察一致^19,35,38。这一情况与当前知识一致，即后小脑叶的大部分区域与支持认知和行为控制功能的额顶联合区域相连⁵⁰。长期记忆障碍的报道较少^30,32，可能反映小脑对情景记忆的参与有限^e1。

神经精神症状的患病率低于认知缺陷，表明它们可能仅代表少数患者的临床相关问题³⁰。也有可能，RFC1疾病潜在的进行性小脑神经退行性导致的行为改变可能比小脑血管病变导致的CCAS^e2更轻微，因此可能被忽视。抑郁和焦虑是最常报告的症状，行为改变的整体模式与CCAS量表中包含的领域一致^e3。由于可用的已发表数据有限，无法准确确定特定神经精神特征的患病率，因为症状在包含行为数据的少数研究（37项中的10项）中差异很大，并且关于症状存在和严重程度的评估细节通常缺失。同样，所强调的大脑改变（即小脑萎缩^27,38、脑干萎缩^11,27和壳核多巴胺能功能障碍^37,38）对RFC1疾病中精神表型的相对贡献仍有待阐明。

因此，RFC1疾病可能在部分患者中表现为认知和/或行为症状。未来调查应澄清社交认知功能（也由小脑活动支持并与行为控制相关）⁵⁰是否可能在这一人群中易受损。

研究局限性

为确保全面性，我们未基于质量评分排除研究。然而，数据分析由于显著异质性而具有挑战性，证据的整体确定性（GRADE）被评为低。方法学细节通常不完整，当可用时，方法差异很大，强调了对标准化方案的需求。大多数研究涉及小样本队列，几项研究主要调查PD、MSA或MND人群中RFC1扩增的患病率。许多研究是表型驱动的，未系统评估所有临床领域；因此，个体特征的估计可能受研究间差异评估的影响。由于我们的检索策略针对非典型表现，其患病率可能被高估，发表偏倚仍是一个问题。转诊偏倚可能源于纳入来自运动障碍、MND或认知诊所的患者。相反，未设计为系统评估非典型特征的研究可能低估其频率。鉴于一些队列的大规模多中心性质，无法完全排除出版物间未报告的参与者重叠；然而，排除最大国际队列的敏感性分析产生了重叠的CI，没有实质性改变总体解释。最后，运动神经元、锥体外系和认知受累的证据主要来自横断面数据，限制了对进展的推断，并且很少解决潜在混杂因素（如合并症）。