脂肪组织远比人们过去认知的更为复杂。长期以来，脂肪仅被视为多余热量的储存场所。如今科学家已明确认识到，脂肪组织不仅储存能量，还通过激素、神经系统和免疫信号与身体进行交流。
由斯坦福医学院主导、发表在《细胞》杂志的最新研究揭示了脂肪的另一关键作用。研究人员发现，一种名为"爬行脂肪"的异常脂肪组织会加剧克罗恩病患者的肠道严重瘢痕化，揭示了该疾病并发症的隐匿驱动因素。这意味着包裹克罗恩病患者肠道的坚硬指状脂肪沉积物并非旁观者，而是会恶化病情。研究人员指出，其作用机制与皮肤等其他部位形成瘢痕的方式惊人相似。
"这听起来很奇怪，但克罗恩病中的脂肪确实能形成瘢痕！这种爬行脂肪包裹肠道导致痛苦的梗阻。研究人员正努力理解这一异常过程以寻找新疗法。"
靶向瘢痕：克罗恩病治疗的突破
目前医生缺乏阻止此类瘢痕形成的疗法，唯一治疗手段是手术切除。该研究揭示了预防瘢痕（即狭窄）形成的潜在药物分子靶点，此类药物将极大造福克罗恩病患者。
"这些患者饱受折磨，"共同资深作者、儿科外科助理教授洪正医学博士表示。洪正为克罗恩病患者实施狭窄切除手术，患者向他倾诉：除身体衰弱外，更因无法掌控症状何时发作及持续时间而深感挫败。"我由衷同情他们，"他说，"这些痛苦我们认为可以缓解。"
洪正与医学院的迪恩·P·和路易丝·米切尔教授、外科医生迈克尔·隆克尔医学博士共享论文资深作者身份。研究第一作者是斯坦福医学院的医学博士/哲学博士生克里斯蒂安·鲍尔-罗。
克罗恩病是一种严重肠道疾病，通常始于青少年或青年时期，特征是小肠末端和肠道为主的周期性炎症。患者饱受腹痛、腹泻、营养不良、体重减轻和疲劳折磨。
抗炎药物有时可控制病情，但若慢性炎症持续，肠道会因瘢痕组织变得僵硬狭窄——即形成狭窄。这类狭窄常出现在连接小肠与肠道的瓣膜处，影响高达80%未通过抗炎药实现缓解的患者。手术并非长久之计。
"复发率很高，一旦开始切除狭窄部位，剩余肠道长度就会减少，"隆克尔表示，"这不是患者、外科医生或胃肠病学家乐见的治疗路径。"
先前研究指出，患者在肠道富含爬行脂肪的区域形成狭窄。这种克罗恩病的标志性脂肪，源于肠道附近健康脂肪（通常为薄而柔韧的肠系膜脂肪层）在慢性炎症刺激下异常增厚变硬，逐渐包裹病变肠道。
作为外科医生的洪正持续观察并思考爬行脂肪与狭窄的关系，渴望深入探究其关联。
"多数克罗恩病研究来自科学家和胃肠病学家，他们通过内窥镜检查、开处方等方式接触疾病，"洪正解释道，"他们无法像外科医生那样直接触碰狭窄部位，我们对该疾病这部分有切身体会。"
为验证爬行脂肪是否引发狭窄形成，研究团队分析了克罗恩病患者与健康者的组织样本，并开发出精准模拟疾病生物学的小鼠模型。
通过对克罗恩病患者狭窄治疗手术中获取的组织样本分析，团队证实爬行脂肪含有能生成结缔组织的纤维母细胞。
恶性循环：爬行脂肪纤维母细胞如何驱动瘢痕形成
爬行脂肪纤维母细胞中激活的基因通路显示，这些细胞能感知邻近肠道的机械张力，并响应性地制造更多构成瘢痕组织的纤维物质——细胞外基质。
研究人员在脂肪-肠道样本中发现，两种组织交界处的细胞正激活与制造细胞外基质（即结缔组织）相关的基因，且激活的纤维母细胞聚集在此边界区域。
在确认小鼠模型准确复现人类克罗恩病特征（包括狭窄）后，研究团队发现小鼠在脂肪与肠道组织交界处同样存在纤维母细胞，这些细胞会因肠道机械拉伸而产生细胞外基质。进一步实验证明，肠道炎症与机械张力的结合，可促使邻近脂肪中的纤维母细胞参与小鼠狭窄形成。
破解恶性循环：张力、炎症与脂肪如何驱动克罗恩病进展
科学家表示，炎症、肠道机械拉伸与脂肪的相互作用深化了我们对克罗恩病进展机制的理解。先前推测张力会触发狭窄形成，因其常出现在小肠与肠道连接的瓣膜处——该区域组织常受拉伸。
"许多人认为炎症性肠病（包括克罗恩病）是'由内而外'发展的，始于食物消化最邻近的黏膜层炎症，"洪正指出，"我们团队提出了不同视角：也存在'由外而内'的机制。我们认为炎症贯穿整个肠壁并激活脂肪，脂肪随后释放信号回传肠道造成进一步损伤。"
隆克尔实验室长期研究皮肤等其他组织的瘢痕形成，相关成果已推动针对YAP/TAZ信号通路的药物临床试验。该通路信号通过响应组织机械张力帮助纤维母细胞形成瘢痕。
当科学家在小鼠脂肪细胞纤维母细胞中用实验药物阻断YAP/TAZ信号时，小鼠形成的狭窄显著减少，表明未来可能通过类似药物预防人类克罗恩病狭窄。
这些发现解释了为何对许多患者而言，抗炎药不足以遏制疾病。"炎症启动疾病进程，但在某个临界点后，"洪正强调，"爬行脂肪会因生物学特性对机械张力产生失控反应。"
"若不解决此问题，无论抗炎药多有效，患者仍会形成狭窄并需要手术。"
参考文献：爬行脂肪来源的机械感应纤维母细胞驱动克罗恩病狭窄的肠道纤维化
【全文结束】
