人类的健康老化和长寿是复杂的多因素现象，受到遗传、表观遗传、代谢、免疫和环境因素的动态相互作用影响。长寿个体（LLIs），特别是百岁老人，由于能够延迟或避免与年龄相关的疾病，成为理解这些机制的宝贵模型。本文综合了当前对长寿决定因素的多方面见解，重点介绍了不同人群中LLIs研究的关键发现。
LLIs被定义为活到90岁以上的人，他们表现出一些独特的特征，如较低的发病率、慢性疾病的延迟发作以及生理功能的保持。他们通常聚集在“长寿蓝区”如冲绳和撒丁岛，在这些地方生活方式和环境因素与遗传倾向相互作用。性别差异也很明显，大多数百岁老人是女性，但男性百岁老人往往较少患有与年龄相关的疾病。根据病史，LLIs可以分为“逃避者”、“延缓者”和“幸存者”，反映了通向长寿的不同途径。
遗传因素对长寿有显著贡献，家族聚集现象表明其具有遗传成分。关键的核基因变异包括APOE ε2（对心血管疾病和阿尔茨海默病有保护作用）、FOXO3A（与抗氧化应激和DNA修复相关）和SIRT6（参与基因组维护）。线粒体单倍群如J和D与降低氧化应激有关，而端粒维持基因（hTERT, TERC）确保染色体稳定性。然而，全基因组关联研究（GWAS）强调APOE和FOXO3A是跨人群最一致关联的基因，突显了它们的关键作用。
表观遗传机制架起了遗传和环境之间的桥梁。LLIs的DNA甲基化模式显示年龄相关的甲基化丢失延迟，特别是在异染色质区域，这可能稳定基因组完整性。非编码RNA，如miR-363*和lncRNAs THBS1-IT1/AS1，调节细胞衰老和基因表达，有助于健康老化。这些表观遗传标记与年轻生物学年龄和LLIs及其后代的较低疾病风险相关联。
LLIs的代谢谱以有利的脂质代谢（低LDL胆固醇、高HDL）、降低的胰岛素抵抗和增强的抗氧化能力为特征。内分泌因素如低甲状腺激素水平和保留的性激素（女性的雌二醇、男性的睾酮）发挥保护作用。热量限制（CR），作为模型生物中已知的长寿干预措施，模拟了LLIs的代谢状态，改善了葡萄糖耐受性和减少了炎症。CR模拟物，如二甲双胍和白藜芦醇，在不进行饮食限制的情况下，显示出将这些益处转化为人类的前景。
LLIs的免疫系统改变包括减少慢性炎症（“炎症老化”）和保留免疫细胞功能。百岁老人表现出较低的IL-6水平、较高的TGF-β和IL-10（抗炎细胞因子）以及维持的T细胞增殖和自然杀伤细胞活性。Th17细胞和调节性T细胞（Tregs）之间的平衡转向抗炎状态，有助于抵抗疾病。
环境和生活方式因素同样重要。LLIs的肠道微生物群具有更高的多样性，并富含有益健康的菌群如阿克曼氏菌和双歧杆菌，这些菌群增强了肠道屏障功能并产生抗衰老代谢物。富含蔬菜、全谷物和坚果的植物性饮食与糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病的风险降低相关。定期进行体力活动，特别是耐力和力量训练，通过线粒体生物发生和减少氧化应激等机制改善代谢健康并延长寿命。其他关键的生活方式因素包括不吸烟、适量饮酒、充足睡眠和压力管理，这些因素共同降低了死亡风险。
社会经济和医疗进步，如改善卫生条件、疫苗接种和医疗服务，显著提高了平均预期寿命，尽管遗传和表观遗传因素决定了异常长寿。未来的研究利用大型LLI队列的多组学（转录组学、蛋白质组学、代谢组学）将进一步深入理解互动机制。在模型生物中的功能研究和长寿促进干预（如益生菌、CR模拟物）的临床试验对于将这些发现转化为治疗策略至关重要。
总之，人类长寿源于遗传韧性、表观遗传稳定性、代谢适应性、免疫平衡和健康生活方式的协同作用。LLIs展示了这些因素如何汇聚以延迟老化和疾病，为促进健康寿命提供了可操作的见解。随着全球老龄化人口的增长，揭示这些机制有望开发出个性化干预措施，以延长寿命和提高生活质量。
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